N.º 49  Enero / Marzo 2025

RESUMEN

Las queratosis actínicas suponen una patología de alta prevalencia en la población general, principalmente, en pacientes de edad avanzada y en varones. Estas lesiones habitualmente las encontramos agrupadas, incluso de forma subclínica, constituyendo lo que conocemos como campo de cancerización. La importancia del campo de cancerización radica en la posibilidad de la aparición de un carcinoma epidermoide dentro del área afectada. Existen diferentes modalidades de tratamiento, físicas y farmacológicas, para controlar el campo de cancerización, requiriendo en muchas ocasiones terapias combinadas o secuenciales para su manejo óptimo.

EPIDEMIOLOGÍA DE LAS QUERATOSIS ACTÍNICAS

Las queratosis actínicas son lesiones cutáneas precancerosas relacionadas con el daño actínico crónico de la piel. El tiempo de exposición al sol va a ser clave en la aparición de estas lesiones, que ocurren con más frecuencia en pacientes de edad avanzada que han estado expuestos crónicamente al sol, en muchas ocasiones, en el contexto de una exposición laboral. Se estima que la prevalencia de queratosis actínicas oscila en torno al 40 % en pacientes de entre 20 y 69 años, incrementándose progresivamente conforme aumenta la edad (el 7 % en la tercera década y el 74 % en la séptima década). Por otro lado, el sexo masculino se ve especialmente afectado por estas lesiones, tanto por motivos ocupacionales como por mayor superficie expuesta debido a la alopecia androgénica masculina¹. 

La relación de estas lesiones con la exposición solar se ve reflejada en la mayor prevalencia de queratosis actínicas en pacientes de fototipos bajos y en la disminución del riesgo en pacientes que emplean medidas de fotoprotección. La inmunosupresión es otro factor importante de riesgo, principalmente, con fármacos como la azatioprina, clásicamente empleada para evitar el rechazo en trasplante de órgano sólido¹.

Las áreas anatómicas donde principalmente aparecen este tipo de lesiones son el cuero cabelludo, las mejillas, la pirámide nasal, la región frontotemporal, los pabellones auriculares, el dorso de las manos y los antebrazos, los labios y el cuello. Asimismo, la mayoría de pacientes tiene más de una lesión y diferentes áreas anatómicas afectadas².

FISIOPATOLOGÍA DE LAS QUERATOSIS ACTÍNICAS Y EL CAMPO DE CANCERIZACIÓN

La exposición solar crónica es la principal causa de la aparición de queratosis actínicas. Las radiaciones ultravioleta A, con una longitud de onda de 320 a 400 nm, son las que principalmente inciden en la piel y provocan fotodaño y fotoenvejecimiento. Gran parte de las radiaciones ultravioleta B (290-320 nm de longitud de onda) son filtradas por la capa de ozono, aunque también alcanzan la superficie terrestre y provocan daño en la piel, mientras que solo una mínima cantidad de radiaciones ultravioleta C (100-290 nm de longitud de onda) nos alcanzan, siendo sus efectos, por tanto, irrelevantes.

Las radiaciones ultravioleta provocan en la piel daño, incrementando el riesgo de queratosis actínicas y cáncer cutáneo. El mecanismo más conocido es el del fotodaño del ácido desoxirribonucleico (ADN), pero también pueden provocar daño mediante mecanismos inflamatorios e inmunosupresión³:

• Fotodaño del ADN: las radiaciones ultravioleta provocan alteraciones en la cadena del ADN, que determina mutaciones en genes supresores de tumores, principalmente en p53. Esto induce una pérdida en los mecanismos de reparación del ADN y/o un fallo en la apoptosis, inestabilidad genómica y, finalmente, la proliferación descontrolada de queratinocitos.
• Mecanismos inflamatorios: las radiaciones también alteran la membrana fosfolipídica de los queratinocitos, provocando una liberación de ácido araquidónico y producción de prostaglandinas, que van a determinar una respuesta inflamatoria que actuará como favorecedora de la proliferación de queratinocitos.
• Inmunosupresión: junto con los mecanismos anteriores, estas radiaciones favorecen la liberación de especies reactivas del oxígeno, ácido transurocánico y factor activador de plaquetas, que van a alterar la señalización intracelular, provocando una desregulación de citocinas, cambios en la respuesta de los linfocitos T y, por tanto, una inmunosupresión que no va a frenar la proliferación descontrolada de queratinocitos.

El concepto de campo de cancerización fue acuñado por primera vez por Slaughter en 1953, refiriéndose al tejido epitelial alrededor de los carcinomas orofaríngeos donde encontraba atipia citológica, a pesar de la apariencia macroscópica normal, y donde, además, podían aparecer subsecuentemente nuevos tumores. Posteriormente, este concepto se extendió a otros tejidos, incluida la piel. Así pues, a nivel cutáneo, nos encontramos áreas donde aparecen queratosis actínicas agrupadas, incluso de diferentes grados, y piel macroscópicamente sana que presenta atipia citológica y/o mutaciones provocadas por el daño actínico y donde pueden aparecer nuevas queratosis actínicas y carcinomas epidermoides4 (fig. 1).

FIGURA 1. Ejemplo típico de campo de cancerización en el cuero cabelludo. Se observan signos de daño actínico crónico con numerosos lentigos solares y pápulas eritematodescamativas, queratósicas, correspondientes a queratosis actínicas.

Se estima que la probabilidad anual de progresión desde una queratosis actínica a carcinoma epidermoide oscila entre el 0,025 y el 16 %, mientras que el 60 % de los carcinomas epidermoides asientan sobre una queratosis actínica previa¹.

De forma análoga a otras neoplasias intraepiteliales como las que afectan a la vulva (VIN; del inglés, vulval intraepithelial neoplasia) o al ano (AIN; del inglés, anal intraepithelial neoplasia), las queratosis actínicas se pueden dividir según la cantidad de epidermis a la que afectan, constituyendo tres grados de neoplasia queratinocítica intraepidérmica (KIN; del inglés, keratinocyte intraepidermal neoplasia), establecidos por Roewert y Huber:

• KIN de grado I (displasia leve): afectación del tercio inferior de la epidermis.
• KIN de grado II (displasia moderada): afectación de los dos tercios inferiores de la epidermis.
• KIN de grado III (displasia grave): afectación de capas altas de la epidermis.

Desde el punto de vista de la proliferación de los queratinocitos, tenemos la clasificación PRO, descrita por Schmitz, que distingue tres grados igualmente5:

• PRO I: aglomeración de queratinocitos atípicos en el estrato basal.
• PRO II: se forman nidos redondos en la dermis papilar superior (buds) que dan lugar a la ondulación del estrato basal.
• PRO III: proliferación de queratinocitos atípicos que forman brotes epidérmicos que sobresalen a la dermis (brotación papilar).

El modelo clásico de progresión de las queratosis actínicas comienza por una displasia leve (KIN I), que va ocupando cada vez más epidermis, pasando a los siguientes grados de displasia (KIN II y, finalmente, KIN III). Cuando hay displasia grave, se constituye un verdadero carcinoma in situ, que, finalmente, provocará rotura de la membrana basal epidérmica, invadiendo la dermis y degenerando ya en un carcinoma epidermoide invasor.

Pero, aparte de esta vía clásica, existiría una vía diferenciada en la que los queratinocitos neoplásicos de una queratosis actínica KIN I podrían provocar la disrupción de la membrana basal epidérmica y progresar directamente a un carcinoma invasor6. De este modo, la evolución de cualquier queratosis actínica es imprevisible, pudiendo cualquiera degenerar a un carcinoma independientemente del grado de displasia.

CAMPO DE CANCERIZACIÓN Y ESCALAS DE GRAVEDAD

El campo de cancerización supone, por tanto, un área de piel donde potencialmente puede aparecer un carcinoma epidermoide, requiriendo, así pues, un tratamiento no solo dirigido a la lesión concreta que es la queratosis actínica, sino a todo el campo, para minimizar dicho riesgo⁷.

A pesar de que el número de lesiones o las características de estas no nos van a predecir claramente el riesgo de carcinoma epidermoide, una clasificación de las queratosis actínicas y del campo de cancerización nos puede orientar y facilitar una elección de tratamiento más adecuada y adaptada al paciente.

La clasificación más conocida y empleada es la de Olsen, que clasifica las queratosis actínicas en tres grados en función de sus características clínicas⁸:

• Grado I: máculas eritematosas, mínimamente palpables y escasamente visibles.
• Grado II: lesiones hiperqueratósicas, palpables y visibles fácilmente.
• Grado III: lesiones muy hiperqueratósicas.

Esta clasificación se centra en la queratosis actínica, no siendo útil para la valoración del campo de cancerización en su conjunto. En 2017, se validó una escala para valorar el campo de cancerización, el Actinic Keratosis Area and Severity Index (AKASI), que delimita diferentes áreas anatómicas con la superficie corporal cefálica proporcional que representan (cuero cabelludo: 40 %; frente: 20 %; hemicara izquierda: 20 %; y hemicara derecha: 20 %). Dentro de cada región, se calcula el área afectada por queratosis actínicas, de 1 (1-9 %) a 6 (90-100 %), y se evalúa la intensidad de la distribución, eritema y descamación en una escala de 0 a 4. Con estos tres ítems (área anatómica, área afectada e intensidad de los signos clínicos), se obtendrá finalmente una puntuación, que va de 0 a 18⁹.

Junto con la anterior escala, disponemos de la Actinic Keratosis Field Assesment Scale (AK-FAS), que tiene en cuenta la superficie afectada por queratosis actínicas, el grado de hiperqueratosis y la gravedad del daño actínico¹⁰.

MANEJO DE LAS QUERATOSIS ACTÍNICAS Y EL CAMPO DE CANCERIZACIÓN

Básicamente, existen dos tipos de tratamientos: los tratamientos físicos y los tratamientos farmacológicos¹¹.

Los tratamientos físicos están, generalmente, encaminados a destruir las lesiones, por lo que van principalmente dirigidos a las queratosis actínicas de forma aislada, de modo que a estos hay que añadir posteriormente un tratamiento del campo de cancerización. Tenemos varios tipos de tratamientos físicos:

• Crioterapia con nitrógeno líquido: el más empleado. La realización de 1-2 ciclos de criocirugía con nitrógeno líquido produce una necrosis del tejido neoplásico y destrucción de las queratosis actínicas. Es un tratamiento que provoca algunasmolestias locales, con aparición posteriormente de eritema y ampollas y, frecuentemente, de discromía residual en la zona tratada.
• Electrocoagulación y curetaje: así se realiza la destrucción de las queratosis a través del calentamiento del electrobisturí y se va eliminando mecánicamente el tejido mediante el curetaje.
• Peeling químico (principalmente, mediante ácido tricloroacético al 33 % o al 50 %): se produce coagulación de las proteínas y necrosis superficial.
• Láseres ablativos como el láser de CO2 y no ablativos como el láser de colorante pulsado (este último como fuente de luz en la terapia fotodinámica)¹².
• Radioterapia externa: único tratamiento ablativo que actúa en el campo de cancerización con buenos resultados, principalmente, en la modalidad de arcoterapia volumétrica de intensidad modulada (VMAT; del inglés, volumetric modulated arc therapy)¹³.

Además, contamos con tratamientos farmacológicos tópicos comercializados que habitualmente permiten tratar todo el campo de cancerización, reduciendo el riesgo de aparición de carcinoma epidermoide. Cada uno de los fármacos va a actuar sobre diferentes vías de la fisiopatología de las queratosis actínicas:

• Sobre la respuesta inflamatoria: diclofenaco sódico.
• Sobre la proliferación de queratinocitos por el fotodaño: tirbanibulina, 5-fluoruracilo y terapia fotodinámica.
• Sobre la inmunosupresión: imiquimod. 

Estos tratamientos van a tener diferentes respuestas, reacciones locales y probabilidad de recidiva a corto o medio plazo, de modo que hay que adaptar el tratamiento a las necesidades y circunstancias del paciente, advirtiéndole de las posibles reacciones locales y, en muchas ocasiones, será necesario un tratamiento secuencial y/o combinado para lograr una respuesta óptima y prolongada en el tiempo:

• 5-fluoruracilo al 0,5 % + ácido salicílico al 10 %: asocia un citostático con un queratolítico. Permite tratar únicamente queratosis actínicas aisladas, no el campo de cancerización.
• Diclofenaco sódico al 3 %: tratamiento antiinflamatorio tópico; bien tolerado, pero de menor eficacia que el resto de tratamientos tópicos. Puede provocar reacciones alérgicas e inflamatorias.
• 5-fluoruracilo al 4 %: se trata de un producto muy eficaz. Aplicado a diario durante cuatro semanas, asocia una tasa de respuesta alta, aunque provoca con frecuencia reacción local¹⁴. Las reacciones locales que ocasiona el uso de 5-fluoruracilo se pueden mitigar asociando el producto a calcipotriol tópico, aplicando ambos dos veces al día, y acortando la duración del tratamiento a solo cuatro días, sin resentirse su eficacia^15,16.
• Imiquimod al 5 % y al 3,75 %: tratamiento muy útil. Activa la inmunidad innata y adaptativa a través de receptores toll-like e induce apoptosis. Al igual que el anterior, produce reacciones locales con frecuencia.
• Terapia fotodinámica con metilaminolevulinato o ácido 5-aminolevulínico: se emplean fotosensibilizantes que se aplican y se mantienen en un período de incubación de 3 horas para producir porfirinas fotoactivas, tras lo cual, se somete el campo a una luz roja (560-650 nm), generándose radicales libres de oxígeno y muerte celular por apoptosis. Se trata de un método muy eficaz, pero doloroso para el paciente y que requiere aplicación del tratamiento en el hospital. Por eso, cada vez es más usado el método de terapia fotodinámica con luz de día, en el que el paciente se expone directamente a la luz solar, con mejor tolerancia y eficacia similar^17,18.
• Tirbanibulina al 1 %: actúa sobre los microtúbulos, inhibiendo la polimerización de la tubulina, con efecto antiproliferativo y antitumoral, con un buen perfil de seguridad19. Si bien actualmente se emplea en campos de cancerización de hasta 25 cm², cada vez hay más evidencia de su potencial utilidad en campos de mayor diámetro^20,21.

El amplio arsenal terapéutico con el que contamos puede dificultar la elección de uno u otro tratamiento. Siempre debemos individualizar el tratamiento adaptándolo a las circunstancias personales de cada paciente.

Diferentes estudios posicionan al tratamiento con 5-fluoruracilo como el más eficaz en el manejo del campo de cancerización y queratosis actínicas, por lo que deberíamos considerarlo inicialmente como tratamiento de elección, sopesando diferentes opciones alternativas en función de las características del paciente^22,23.

Los pacientes trasplantados y/o con alto riesgo de aparición de sucesivos carcinomas epidermoides se pueden beneficiar de tratamientos sistémicos para controlar el campo de cancerización, como la capecitabina o retinoides orales. Asimismo, el uso de nicotinamida en dosis de 500 mg dos veces al día podría ser útil, con un buen perfil de seguridad¹⁵.

CONCLUSIONES

Las queratosis actínicas suponen una patología de alta prevalencia en una población cada vez más envejecida. Resulta esencial conseguir un control del campo de cancerización para minimizar el riesgo de carcinoma epidermoide, para lo cual, contamos con diferentes opciones terapéuticas que podemos combinar o emplear de forma secuencial, teniendo en cuenta las características clínicas de las lesiones y particularidades de nuestros pacientes.

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