N.º 49  Enero / Marzo 2025


Nuestra experiencia en vida real



Terapia fotodinámica mediada por mononucleótido de flavina en el tratamiento de la onicomicosis moderada

Clara Gómez Hernández y Enrique Alberdi Jerónimo

doi:10.5538/1887-5181.2025.49.51



RESUMEN

La terapia fotodinámica (TFD) es un método no invasivo efectivo y seguro en la erradicación de microorganismos patógenos. Por otra parte, la onicomicosis es una enfermedad muy prevalente en la edad avanzada, donde la terapia con antifúngicos orales puede estar contraindicada. Se necesitan métodos alternativos que no causen efectos adversos ni interacciones medicamentosas en este grupo de población. Se han realizado un número limitado de ensayos de TFD para tratar la onicomicosis, mostrando altas tasas de efectividad en los casos leves-moderados. Con este estudio, promovemos el uso de una TFD empleando como fotosensibilizador mononucleótido de flavina (FMN; del inglés, flavin mononucleotide) incluido en una crema emoliente de alto contenido en urea para su aplicación en oclusión en la uña antes de su fotoactivación con luz azul.

La terapia fotodinámica (TFD) ha demostrado ser no solo un método efectivo en la erradicación de algunos patógenos, sino también para limitar el desarrollo de resistencias debido a su acción no selectiva1. Es un método no invasivo que causa modificación de las propiedades y de la función de las biomoléculas componentes de estructuras celulares de microorganismos patógenos, lo que conduce a su inactivación (fig. 1). Dicha alteración viene originada por especies reactivas del oxígeno (ERO; o ROS, del inglés, reactive oxygen species), generadas indirectamente por una molécula no tóxica llamada fotosensibilizador (FS)2. Inicialmente, la molécula de FS está en su estado fundamental o de energía mínima, llamado estado singlete (S0), donde los dos electrones externos están emparejados. Una vez que el FS es excitado con una adecuada longitud de onda, uno de los electrones sube a un estado más energético, llamado estado excitado singlete (S1), muy inestable. El FS finalmente pierde el exceso de energía y gradualmente decae al estado fundamental por dos mecanismos: fluorescencia y conversión interna. Un tercer mecanismo de descomposición es a través de cruce entre sistemas, donde el FS resulta en un estado triplete (T1). Desde T1 decae a S0 por dos vías: la más compleja, el proceso de tipo I, implica reacciones de oxidorreducción (redox) que conducen a la formación de ROS, principalmente, anión superóxido, peróxido de hidrógeno y radical hidroxilo. En el proceso de tipo II, el FS transfiere energía directamente al oxígeno molecular (3O2), que está en un estado de triplete, dando lugar a una nueva molécula, más energizada y altamente reactiva, conocida como oxígeno singlete (1O2), considerada la especie más tóxica generada en la TFD3. La proporción de los procesos de tipo I y II depende del FS y pueden ocurrir individual o simultáneamente. Además, el resultado de la TFD dependerá de la estructura química del FS, que determina su efectividad específica sobre un objetivo diana, de la concentración alcanzada en dicho objetivo diana, del oxígeno molecular en el medio, de la longitud de onda y la fluencia de la luz aplicada y del número de fotones absorbidos.


FIGURA 1. Mecanismo de acción de la terapia fotodinámica. Reacciones de tipo I y de tipo II.
ADN: ácido desoxirribonucleico; e: electrón; ERO: especies reactivas del oxígeno; FS: fotosensibilizador; H2O2: peróxido de hidrógeno; ·O2; anión superóxido; 1O2: oxígeno singlete; ·OH: radical hidroxilo; S0: estado singlete; S1: estado excitado singlete; T1: estado triplete.

La onicomicosis es la infección micótica de la lámina ungueal o del lecho ungueal, principalmente, causada por dermatofitos, donde el tratamiento convencional tópico es frecuentemente insuficiente. Es una enfermedad muy prevalente, especialmente, entre las personas de edad avanzada y en pacientes con circulación comprometida distal, distrofias de uñas y/o tiña del pie. En cuanto a su gravedad, se clasifica como leve-moderada, cuando existe un compromiso menor del 50 % de la uña en el caso del subtipo subungueal distal lateral y ausencia de compromiso de matriz y lúnula, y es este grado de gravedad el que puede ser tratado con efectividad por la TFD. Existe una bibliografía limitada respecto a los estudios de TFD en el tratamiento de onicomicosis moderada. En estos estudios, los FS utilizados son el aminolevulinato de metilo, el ácido 5-aminolevulínico, el azul de metileno y el rosa de Bengala4,5. Aunque existen varios estudios de TFD mediada por riboflavina para tratar la queratitis fúngica6, no hemos encontrado estudios sobre su uso para el tratamiento de la micosis ungueal moderada en las uñas de los pies.

El mononucleótido de flavina (FMN; del inglés, flavin mononucleotide) o riboflavina-5'-fosfato es la principal forma en que se encuentra la riboflavina (vitamina B2) en el interior de las células y tejidos biológicos. Presenta dos líneas de absorción centradas a 375 y 450 nm, por lo que su fotoexcitación se logra con lámparas de rayos ultravioleta A (UVA) o leds azules relativamente sencillos. Además, al ser un agente endógeno, puede reaplicarse en la uña tantas veces como sea necesario sin generar efectos adversos, su tonalidad amarilla apenas tiñe la uña, y es económico —a diferencia de otros sensibilizadores sintéticos comercializados—.

Como primera aproximación, hemos evaluado dos concentraciones de FMN administradas en una crema conjuntamente con urea al 40 % p/p (% peso a peso = concentración en g de soluto por 100 g de solución) (fig. 2). Los resultados más prometedores los hemos obtenido cuando el FMN es incluido a una concentración del 0,1 % p/p, por lo que hemos mantenido esa concentración en los sucesivos ensayos7. Aunque las uñas afectadas por onicomicosis son menos densas y más porosas que las uñas sanas, las conexiones hidrofóbicas que estabilizan la lámina ungueal permanecen, impidiendo la penetración de los antifúngicos tópicos8. Por ello, se necesitan métodos que favorezcan el penetrado del FS9. Entre los métodos químicos, se encuentra el empleo de agentes emolientes como la urea. Varios estudios han demostrado que la aplicación conjunta de urea y TFD incrementa la efectividad del tratamiento10. En cuanto a los métodos físicos, en estudios previos, se ha demostrado que los láseres ablativos pueden favorecer el penetrado de fármacos a través de la superficie cutánea y sus anejos queratinizados, por lo que están siendo ensayados para favorecer la penetración del FS a través de la uña antes de proceder a las sesiones de irradiación dentro de la TFD11.

Teniendo en cuenta todos estos aspectos, diseñamos un estudio clínico comparando la eficacia de dos protocolos (v. fig. 2). Siguiendo unos exhaustivos criterios de inclusión y exclusión, se seleccionaron 24 uñas del primer dedo del pie afectadas por onicomicosis leve-moderada (solo una por paciente; es decir, se reclutó a 24 pacientes). La muestra se dividió de forma aleatoria, de manera que 12 uñas fueron tratadas siguiendo el Protocolo I y otras 12 uñas siguiendo el Protocolo II.


FIGURA 2. I) Fórmula estructural del mononucleótido de flavina (FMN). II) Crema de urea que contiene FMN al 0,1 % p/p y disolución acuosa de FMN al 0,1 % p/p. III) Protocolos de actuación.

Protocolo I. FMN aplicado a través de solución acuosa y uso de láser ablativo fraccionado: se aplica en la uña afectada urea al 40 % p/p procedente de fórmula magistral elaborada en farmacia y se cubre mediante un vendaje oclusivo durante 12 horas/día —generalmente, por la noche—, durante los 5-7 días que preceden a cada sesión de irradiación.

A continuación, el paciente acude a la consulta médica, donde se aplica un láser fraccionado ablativo de Er-YAG (cristal granate de itrio y aluminio dopado con iones de erbio) a una longitud de onda (λ) de 2940 nm. Se procede a la creación de microcanales en la zona de la uña afectada utilizando un cabezal que incorpora una microlente alineada en una matriz de 9 × 9 (81) puntos (píxeles), emitiendo 17 mJ por píxel cuando la energía máxima de salida de pulso es de 1400 mJ. Durante la aplicación del láser, la pieza de mano se mantiene estática, y es por eso por lo que los rayos láser siempre alcanzan los mismos puntos, creando agujeros en la superficie de la placa ungueal de, aproximadamente, 150 µm de diámetro. Se aplican nueve pulsos por zona tratada, escaneando toda la superficie afectada.

Una vez creados los microcanales, se aplica una disolución de FMN al 0,1 % p/p en agua ultrapura y se procede a su fotoactivación mediante una luz led de 450 nm (ancho de banda espectral de 28 nm), con una salida de luz colimada y homogeneizada de 25 mm de diámetro. La potencia de salida se ajusta a una irradiancia de 20,6 mW/cm2, que, en combinación con un tiempo de exposición de 30 minutos, da como resultado una fluencia de 37 J/cm2. Se aplicaron 10 sesiones de TFD con una semana de intervalo entre sesiones.

Protocolo II. FMN aplicado a través de una crema: obtenemos una crema mediante la incorporación de una fase acuosa (agua desionizada, urea, FMN y glicerina) en una fase oleosa (vaselina y lanolina).

Calculamos la cantidad de cada uno de los excipientes para obtener una concentración de FMN al 0,1 % y urea al 40 % en peso. La crema obtenida se aplica (al igual que en el Protocolo I) en la uña en oclusión a lo largo de 12 horas/día, durante 5-7 días seguidos, tras los cuales el paciente acude a la consulta médica y se procede a la fotoactivación del FMN con la misma luz led y siguiendo las mismas pautas indicadas en el Protocolo I.

Los dos protocolos mostraron seguridad y efectividad y un grado de satisfacción aceptable (fig. 3). A las 35 semanas del comienzo del estudio, los resultados obtenidos con la aplicación del Protocolo I mostraron una tasa de curación micológica del 40 % y una tasa de curación completa del 30 % y, con la aplicación del Protocolo II, una tasa de curación micológica del 70 % y tasa de curación completa del 70 %.


FIGURA 3. Evolución con el tratamiento. I) Protocolo I. II) Protocolo II. A) Estado inicial. B) Estado intermedio durante las sesiones de terapia fotodinámica. C) Estado a las 35 semanas del inicio del estudio.

La aplicación del FMN al 0,1 % incluido en una crema emoliente de urea al 40 % favoreció el tiempo de permanencia del FMN dentro de la uña, lo cual podría explicar que se alcanzara una tasa de curación mayor que la obtenida por la disolución acuosa al 0,1 % complementada con el uso de láser ablativo fraccionado.

Hay que puntualizar también que la tasa de curación del FMN al 0,1 % en crema fue muy similar a la que se obtiene con azul de metileno, que es hasta la fecha el FS más efectivo según las últimas revisiones12. El objetivo diana de nuestra actividad se centra en mejorar la calidad de vida de personas de edad avanzada, consiguiendo una mejoría bastante notable en las uñas afectadas de onicomicosis sin tener que recurrir al tratamiento oral, habitualmente desaconsejado por los posibles efectos secundarios e interacciones medicamentosas. La experiencia clínica aquí descrita sirve de estudio piloto, cuyo objetivo es contribuir a asentar bases, parámetros de actuación, ajuste de la muestra poblacional y tiempos de seguimiento, para evaluar con precisión la efectividad del FMN en el manejo de la onicomicosis.

BIBLIOGRAFÍA

  1. Ortega-Zambrano D, Fuentes-López D, Mercado-Uribe H. Photoinactivation of Escherichia coli using five photosensitizers and the same number of photons. J Innov Opt Health Sci. 2022;15(6): 2240010.

  2. Benov L. Photodynamic therapy: current status and future directions. Med Princ Pract. 2015;24 Suppl 1(Suppl1):14-28.

  3. Ogilby PR. Singlet oxygen: there is indeed something new under the sun. Chem Soc Rev. 2010;39(8):3181-209.

  4. Simmons BJ, Griffith RD, Falto-Aizpurua LA, Nouri K. An update on photodynamic therapies in the treatment of onychomycosis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015;29(7):1275-9.

  5. Houang J, Halliday C, Chen S, Ho CH, Bekmukhametova A, Lauto A. Effective photodynamic treatment of Trichophyton species with Rose Bengal. J Biophotonics. 2021;14(1):e202000340.

  6. Hung JH, Lee CN, Hsu HW, Ng IS, Wu CJ, Yu CK, et al. Recent advances in photodynamic therapy against fungal keratitis. Pharmaceutics. 2021;13(12): 2011.

  7. Gómez C, Schuele G, Alberdi E. Medium-term antifungal effects of methylene blue versus flavin mononucleotide in the treatment of moderate toenail onychomycosis. Mycoses. 2024;67(1): e13661.

  8. Baraldi A, Jones SA, Guesné S, Traynor MJ, McAuley WJ, Brown MB, et al. Human nail plate modifications induced by onychomycosis: implications for topical therapy. Pharm Res. 2015;32(5): 1626-33.

  9. Bhuptani RS, Deshpande KM, Patravale VB. Transungual permeation: current insights. Drug Deliv Transl Res. 2016;6(4): 426-39.

  10. Alberdi E, Gómez C. Urea versus fractional Er:YAG laser pretreatment of methylene blue photodynamic therapy in the treatment of moderate toenail onychomycosis: shortand medium-term effects. Arch Dermatol Res. 2023;315(4):787-94.

  11. Abdallah M, Abu-Ghali MM, El-Sayed MT, Soltan MY. Fractional CO2-assisted photodynamic therapy improves the clinical outcome and patient’s satisfaction in toenail onychomycosis treatment: an intra-patient comparative single-center study. J Dermatolog Treat. 2022;33(1):542-9.

  12. Dong Q, Kang Y, Zhang R. Treatment of superficial mycoses using photodynamic therapy: a systematic review and meta-analysis. Photobiomodul Photomed Laser Surg. 2023;41(2):37-47.