N.º 50  Abril / Junio 2025

RESUMEN

El vitíligo es una enfermedad autoinmunitaria compleja, en la que la destrucción de los melanocitos está influenciada por factores genéticos, inmunitarios y ambientales. La activación de la vía de señalización de las cinasas de Jano y del transductor de señales y activador de las proteínas de transcripción (JAK-STAT; del inglés, Janus kinases-signal transducer and activator of transcription proteins) y otras citocinas proinflamatorias desempeñan un papel clave en la respuesta inmunitaria, mientras que el estrés oxidativo puede actuar como desencadenante, amplificando la inflamación y favoreciendo la apoptosis de los melanocitos. La existencia de linfocitos T residentes de memoria contribuye a la recurrencia y persistencia de as lesiones, incluso tras el tratamiento. También se ha identificado una conexión entre el sistema nervioso y la inmunidad, donde el estrés crónico puede agravar la enfermedad a través de mecanismos inflamatorios. En los últimos años, el conocimiento de estos procesos ha impulsado el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas, permitiendo, en muchos casos, controlar la enfermedad.

INTRODUCCIÓN

El vitíligo es un trastorno caracterizado por la destrucción y pérdida progresiva de melanocitos en la piel y mucosas, lo que comporta la aparición de lesiones bien delimitadas. Se trata de una enfermedad multifactorial, en la que la predisposición genética y la autoinmunidad desempeñan un papel central. Su patogenia involucra la destrucción selectiva de los melanocitos por linfocitos T CD8+ autorreactivos, regulada por interleucinas y la activación de la vía de señalización de las cinasas de Jano y del transductor de señales y activador de las proteínas de transcripción (JAK-STAT; del inglés, Janus kinases-signal transducer and activator of transcription proteins), clave en la inflamación y persistencia de la enfermedad^1,2.

Además, el estrés oxidativo, la alteración del microambiente cutáneo y la disfunción del sistema nervioso contribuyen a la progresión de la enfermedad. A continuación, se analizarán en detalle los mecanismos genéticos, inmunitarios y ambientales involucrados en la patogenia del vitíligo.

FACTORES GENÉTICOS Y AUTOINMUNITARIOS

Los estudios de asociación del genoma completo (GWAS; del inglés, genome-wide association studies) han identificado más de 50 locus de susceptibilidad genética para el vitíligo, la mayoría relacionados con la inmunorregulación y la apoptosis melanocítica1. Entre ellos, se encuentran: HLA (antígeno leucocitario humano; del inglés, human leukocyte antigen), cuyas variantes en HLA-DRB1 y HLA-DQB1 aumentan el riesgo de vitíligo y otras enfermedades autoinmunitarias; NLRP1 (proteína 1 que contiene el dominio de pirina de la familia de los receptores de tipo NOD; del inglés, NLR [NOD-like receptor] family pyrin domain containing 1), que regula la inflamación a través del inflamasoma y la producción de interleucina IL-1β, favoreciendo la respuesta inmunitaria a través de la vía de los linfocitos T cooperadores 17 (Th17; del inglés, T helper 17 cells); y FOXD3 (del inglés, forkhead box D3), implicado en la diferenciación de melanocitos y la regulación de la tolerancia inmunitaria^3,4. La herencia del vitíligo es poligénica y multifactorial. Los estudios en gemelos muestran una concordancia del 50 %².

La destrucción de melanocitos está impulsada por la activación de la inmunidad adaptativa, con un papel central de los linfocitos T CD8+ autorreactivos. Estos reconocen antígenos melanocíticos (la glicoproteína 100 [GP100] y el antígeno del melanoma reconocido por los linfocitos T 1 [MART-1; del inglés, melanoma antigen recognized by T-cells 1) y producen interferón gamma (IFN-γ)³. El eje del INF-γ y los ligandos 9 y 10 de las quimiocinas CXC (IFN-γ/CXCL9/CXCL10) es fundamental en la progresión de la enfermedad, ya que el IFN-γ induce la producción de CXCL9 y CXCL10 en los queratinocitos a través de la vía JAK-STAT, facilitando el reclutamiento de linfocitos T CD8+ a la epidermis³. Además, los linfocitos T residentes de memoria (TRM), dependientes de la IL-15, explican la recurrencia del vitíligo tras la repigmentación. La unión de la IL-15 a los linfocitos TRM activa la vía de señalización JAK1/JAK3-STAT5, promoviendo la supervivencia y proliferación de linfocitos T CD8+. Esta activación no solo facilita el reclutamiento de nuevos linfocitos T CD8+ a la piel y la consiguiente destrucción de melanocitos, sino que también reactiva linfocitos TRM quiescentes³.

Otras células inmunitarias como las dendríticas y las NK (del inglés, natural killer) amplifican la respuesta inmunitaria, presentando antígenos melanocíticos y activando linfocitos T⁴. Las interleucinas desempeñan un papel crucial en la inflamación y el daño melanocítico:

• La IL-15 favorece la supervivencia de los linfocitos TRM, contribuyendo a la cronicidad del vitíligo^3,4.
• La IL-17 y la IL-23, implicadas en la respuesta T_h17, promueven inflamación crónica y estrés oxidativo⁴.
• El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α; del inglés, tumor necrosis factor-alpha) y la IL-6 potencian el ambiente inflamatorio y afectan al microambiente melanocítico⁴.
• Dado el papel central de la vía JAK-STAT, los inhibidores de JAK han surgido como una opción terapéutica prometedora, al bloquear la inflamación mediada por IFN-γ y otras citocinas, reduciendo la destrucción de melanocitos y favoreciendo la repigmentación^4,5. El ruxolitinib en crema al 1,5 %, inhibidor selectivo de JAK1/JAK2, es, hasta la fecha, el único tratamiento aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA; del inglés, European Medicines Agency) para el tratamiento del vitíligo no segmentario⁵. Otros inhibidores de JAK han mostrado evidencia preliminar de reducción de la progresión de la enfermedad⁴.

ESTRÉS OXIDATIVO Y FACTORES AMBIENTALES EN EL VITÍLIGO

El estrés oxidativo desempeña un papel fundamental en la fisiopatología del vitíligo. Así, además de la acción del sistema inmunitario sobre los melanocitos, se ha visto que los melanocitos de los pacientes con vitíligo presentan una sensibilidad al estrés oxidativo mayor que los melanocitos de las personas sin vitíligo, lo que favorece su apoptosis ante fenómenos ambientales como agentes citotóxicos, traumatismos o estrés. A su vez, este fenómeno no constituye un hecho aislado en la patogenia de la enfermedad, sino que las alteraciones en el metabolismo oxidativo y la apoptosis inducen la activación del sistema inmunitario, lo que, a su vez, generará una mayor pérdida de melanocitos y despigmentación^6,7.

El aumento de la sensibilidad al estrés oxidativo está causado, entre otros factores, por defectos intrínsecos del metabolismo melanocítico a nivel mitocondrial y en el proceso de melanogénesis, que producen un incremento intracelular significativo de radicales libres, unido, además, a una reducción en la producción de trifosfato de adenosina (ATP; del inglés, adenosine triphosphate)^6,8. Es probable que las alteraciones en las mitocondrias (principales generadoras de ATP intracelular) descritas en los melanocitos de los pacientes con vitíligo desempeñen un papel importante, ya que se ha constatado que existe un aumento de tamaño de estas, alteraciones de la permeabilidad y composición lipídica de su membrana, así como cambios morfológicos, tendiendo a adoptar una forma esférica en lugar de ovoide⁸.

Otro fenómeno asociado al estrés oxidativo que parece desempeñar un papel importante es el defecto de adhesión a la membrana basal que presentan los melanocitos. Por un lado, se ha demostrado una menor expresión de E-cadherina, que, a su vez, tiene alterada su función debido al estrés oxidativo. Por otro lado, existe una inducción por parte del estrés oxidativo de la expresión de metaloproteinasa de la matriz 9 (MMP-9; del inglés, matrix metalloproteinase-9) a través de los queratinocitos en respuesta a citocinas proinflamatorias como el IFN-γ y el TNF-α. Al actuar la MMP-9 sobre la E-cadherina, facilita el desprendimiento de los melanocitos de la membrana basal, induciendo su apoptosis, lo que, a su vez, genera más liberación de citocinas proinflamatorias⁹.

Por último, se ha apreciado un aumento significativo de la expresión de los genes dependientes de p53, PML (del inglés, promyelocytic leukemia protein) y GADD45 (del inglés, growth arrest and DNA damage) —asociados a la senescencia celular— en la epidermis de los pacientes con vitíligo, lo que se traduce en una especie de fenotipo tendente a la senescencia. Esto se asocia a la secreción de mediadores proinflamatorios, incluidos los patrones moleculares asociados a daños (DAMP; del inglés, damage-associated molecular patterns), que activan la respuesta inmunitaria a través de células del sistema inmunitario innato como las células NK y las células linfoides innatas de tipo 1 (ILC-1; del inglés, type 1 innate lymphoid cells), más sensibles a los DAMP en las personas con vitíligo⁶. Estas activarían el sistema inmunitario adaptativo a través de la presentación de antígenos a los linfocitos T CD8+, que, a través del IFN-γ, activaría la vía JAK-STAT. Además de la respuesta inmunitaria frente al melanocito, también mantendrían la presencia de linfocitos TRM a través de la IL-15, que serían responsables de la reaparición de despigmentación una vez repigmentada la piel^6,7.

EJE CEREBRO-PIEL EN EL VITÍLIGO

El papel del sistema nervioso y del estrés psicológico en el desarrollo y progresión del vitíligo es ineludible. En modelos murinos, se ha demostrado que el estrés eleva los niveles de catecolaminas, induciendo despigmentación y pérdida de melanocitos¹⁰. En pacientes con vitíligo, se ha documentado un aumento significativo de catecolaminas en la piel y el plasma¹¹. Además, los eventos vitales estresantes preceden a la aparición de la enfermedad en más del 50 % de los casos¹². A nivel estructural, se ha evidenciado degeneración nerviosa en la piel afectada¹³.

El estrés psicológico activa el eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal (HHS), iniciando la liberación de hormona liberadora de corticotropina (CRH; del inglés, corticotropin-releasing hormone) en el hipotálamo y la secreción de hormona adrenocorticotropa (ACTH; del inglés, adrenocorticotropic hormone) en la hipófisis anterior, lo que, a su vez, induce la producción de glucocorticoides y catecolaminas en la corteza suprarrenal¹⁴. La homeostasis de este eje está alterada en pacientes con vitíligo. En condiciones de estrés, la elevación sostenida del cortisol promueve la liberación de interleucinas proinflamatorias como IL-4, IL-10, IL-12 e IL-17 (esta última capaz de activar el TNF-α, un factor clave en el daño de las células pigmentarias) y la activación de la inmunidad innata y adaptativa, a través de los linfocitos CD8+, las células NK y las células presentadoras de antígenos^14,15.

Además, la CRH y la ACTH pueden actuar directamente en la piel, estimulando la producción de citocinas proinflamatorias como la IL-6 y el TNF-α. En paralelo, la activación del sistema nervioso simpático, mediante la liberación de catecolaminas, induce vasoconstricción, hipoxia y aumento de especies reactivas del oxígeno, exacerbando el daño melanocítico^14,15.

El neuropéptido Y (NPY) desempeña un papel clave en la respuesta al estrés, y está aumentado en áreas lesionales y perilesionales de vitíligo^14,15. Este neuropéptido modula la inmunidad, al estimular la producción de citocinas proinflamatorias como la IL-1β, la IL-6, el TNF-α y el IFN-γ¹⁴, promoviendo la activación de la vía JAK-STAT. Asimismo, el NPY actúa como vasoconstrictor, favoreciendo la hipoxia y el estrés oxidativo, lo que genera radicales libres de oxígeno y agrava el daño melanocítico¹⁵. En estudios recientes, se han identificado también alteraciones en otros neuropéptidos, como la sustancia P y la vía de la proopiomelanocortina¹⁵.

CONCLUSIONES

El vitíligo es resultado de la interacción de múltiples factores (genéticos, inmunitarios, bioquímicos y ambientales) que afectan a la viabilidad de los melanocitos. La implicación de la vía JAK-STAT ha llevado al desarrollo de tratamientos que se presentan como una estrategia terapéutica prometedora. Estos fármacos no solo bloquean la activación de linfocitos T efectores, sino que también podrían reducir la persistencia de los linfocitos TRM, disminuyendo el riesgo de recurrencia lesional.

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