N.º 50  Abril / Junio 2025

RESUMEN

La dermatitis atópica (DA) es una enfermedad inflamatoria crónica que afecta significativamente a la calidad de vida de los pacientes. El desarrollo de nuevas terapias dirigidas, como los fármacos biológicos y los inhibidores de las cinasas de Jano (JAK; del inglés, Janus kinases), ha revolucionado su tratamiento, induciendo remisiones sostenidas. En la actualidad, se discute la posibilidad de modificar el curso natural de la enfermedad, incluyendo la prevención de comorbilidad. En este artículo, se revisan los avances recientes en la comprensión de la fisiopatología de la DA, los tratamientos disponibles y el impacto de estos en la remisión y prevención de comorbilidad atópica.

INTRODUCCIÓN

La dermatitis atópica (DA) es una enfermedad inflamatoria inmunomediada, caracterizada por lesiones eccematosas pruriginosas que pueden afectar significativamente a la calidad de vida de los pacientes. Su prevalencia es elevada, alcanzando hasta el 10-20 % en países desarrollados¹. La etiopatogenia de la DA es compleja y caracterizada por defectos de la barrera cutánea y una disfunción inmunitaria subyacente con inflamación cutánea de predominio de linfocitos T colaboradores de tipo 2 (T_h2; del inglés, T helper 2). Se trata de una enfermedad heterogénea en su edad de aparición, clínica y evolución. Históricamente, se ha considerado una enfermedad crónica recurrente, con necesidad de tratamiento continuo en las formas graves y persistentes. Sin embargo, en los últimos años, la aparición de terapias dirigidas ha abierto una nueva perspectiva: la posibilidad de cambiar el curso natural de la enfermedad².

NUEVAS TERAPIAS Y SU IMPACTO EN LA REMISIÓN SOSTENIDA

Los tratamientos biológicos y los inhibidores de las cinasas de Jano (JAK; del inglés, Janus kinases) han revolucionado el manejo de la DA moderada y grave, consiguiendo alcanzar una supresión sostenida de la actividad de la enfermedad en gran parte de los pacientes. A diferencia de los inhibidores de JAK, que actúan rápidamente, pero cuyo efecto desaparece al eliminarse el fármaco tras su suspensión, en el caso de los anticuerpos monoclonales dirigidos contra el receptor de las interleucinas IL-4 e IL-13, se ha demostrado que su efecto terapéutico se mantiene más allá de 3-4 semividas. Este fenómeno, conocido como remisión, sugiere la posibilidad de modificar el curso natural de la enfermedad.

Además, nuevas estrategias terapéuticas como el bloqueo de la presentación de antígenos por medio de la vía OX40/OX40L o el aumento de la actividad de los linfocitos T reguladores y otras dianas inmunitarias emergentes podrían representar un avance significativo en la modificación de la enfermedad³. La inhibición de la vía OX40/OX40L con amlitelimab o rocatinlimab ha mostrado potencial para modular la respuesta inmunitaria de los linfocitos T de memoria, lo que podría traducirse en remisiones más duraderas y una menor necesidad de tratamiento crónico^4,5.

Un estudio reciente de práctica clínica real comparó la eficacia del upadacitinib y el dupilumab en pacientes adolescentes con DA⁶. A las cuatro semanas de tratamiento, el upadacitinib demostró una respuesta significativamente más rápida, y un 51,5 % de pacientes alcanzaron una mejora en el EASI (del inglés, Eczema Area and Severity Index) ≥75 % (EASI-75) frente a un 14 % con dupilumab (nivel de significación estadística [p] < 0,001). De manera similar, un 18,2 % logró una mejora en el EASI ≥90 % (EASI-90) con upadacitinib, en comparación con un 2 % con dupilumab (p < 0,05). Sin embargo, a las 40 semanas, una mayor proporción de pacientes tratados con dupilumab alcanzaron una mejora en el EASI ≥50 % (EASI-50), el EASI-75 y una puntuación de 0/1 en la escala vIGA (del inglés, Visual Investigator's Global Assessment). Además, tras la suspensión del tratamiento, la mediana de tiempo hasta la recaída fue significativamente mayor en el grupo del dupilumab (270 días) que en el del upadacitinib (18 días)⁶. En línea con estos datos, en el estudio LIBERTY AD PED-OLE, en un tercio de los pacientes pediátricos de 6 a 11 años tratados con dupilumab, se logró una remisión clínica sostenida durante 12 semanas, tras las cuales se interrumpió el tratamiento⁷. En un 60 % de estos pacientes, se mantuvo la remisión sin tratamiento durante, al menos, 14,7 semanas de media, con una desviación estándar de 11,7 semanas⁷. El 40 % restante presentó un reempeoramiento lento, pero sostenido, reiniciándose el tratamiento con dupilumab tras una media de 13,3 semanas (±11,7)⁷. Finalmente, en un estudio japonés de práctica clínica real con 22 pacientes adultos que suspendieron el tratamiento con dupilumab tras alcanzar una remisión sostenida, 15 pacientes se mantuvieron en remisión sin tratamiento durante, al menos, 40,5 ± 4,6 semanas, mientras que siete tuvieron que reiniciar el tratamiento con dupilumab 15,6 ± 2,4 semanas después de interrumpirlo⁸. Los pacientes del grupo que no requirió reiniciar el tratamiento con dupilumab eran significativamente más jóvenes (37,7 ± 2,9 años frente a 49,3 ± 3,0; p < 0,02). Estos hallazgos sugieren que el tratamiento temprano con dupilumab podría inducir cambios en la fisiopatología de la DA, reduciendo la necesidad de terapia mantenida en el tiempo.

MODIFICACIÓN DE LA ENFERMEDAD

El concepto de «modificación de la enfermedad» en la DA se basa en la posibilidad de inducir una remisión profunda, sostenida y libre de tratamiento, además de lograr prevenir el desarrollo de comorbilidad, especialmente, la marcha atópica². Para ello, son necesarias intervenciones terapéuticas dirigidas no solo a controlar los síntomas, sino también a cambiar la fisiopatología de la enfermedad a nivel inmunitario y estructural, promoviendo una restauración prolongada de la barrera cutánea y la regulación inmunitaria².

Una proporción significativa de niños con DA —especialmente, aquellos con formas leves— alcanza remisiones espontáneas de larga duración, mientras que otros tienden a la persistencia/recurrencias frecuentes⁹. Se han identificado factores predictivos de persistencia de DA, tales como la mayor gravedad de la DA, la edad precoz de aparición (antes de los 2 años), los antecedentes familiares de atopia, la sensibilización alérgica, las mutaciones con pérdida de función en el gen de la filagrina, y crecer en un medio urbano⁹. El tratamiento de estos pacientes con una estrategia adecuada durante una posible ventana de oportunidad, teóricamente, podría cambiar la evolución natural de la enfermedad, reduciendo el riesgo de persistencia y el desarrollo de comorbilidad asociada. Sin embargo, no existe todavía evidencia clínica sólida de cuál podría ser el tratamiento idóneo, el momento de inicio o los posibles biomarcadores que permitan identificar los fármacos o a los pacientes susceptibles de conseguir esta modificación de la enfermedad.

IMPACTO EN LA MARCHA ATÓPICA Y COMORBILIDAD

La marcha atópica se caracteriza por una evolución de la DA con el desarrollo de otros trastornos atópicos como asma, rinitis alérgica, alergias alimentarias y conjuntivitis. Además, los pacientes atópicos también pueden presentar comorbilidad menos común, pero clínicamente relevante, como la esofagitis eosinofílica. No obstante, la marcha atópica no es un fenómeno universal, sino que ocurre en subgrupos de pacientes con ciertos perfiles clínicos (aparición temprana o formas graves, entre otros)¹⁰. Identificar a los pacientes en riesgo de desarrollar DA persistente y marcha atópica es clave para implementar estrategias terapéuticas tempranas y dirigidas. El inicio precoz de tratamientos modificadores de la enfermedad podría no solo mejorar el control de la DA, sino también reducir la probabilidad de que estos pacientes desarrollen otras enfermedades atópicas a lo largo de su vida.

En el metanálisis de Geba et al., que incluyó un total de 3525 pacientes adultos y adolescentes con DA, se observó que el tratamiento con dupilumab (tamaño de la muestra [n] = 2296) redujo el riesgo de aparición de nuevas alergias y el empeoramiento de las existentes en un 34 % en comparación con el placebo (n = 1229). Este efecto aumentó al 54 % cuando se incluyó la inmunoglobulina E (IgE) como criterio de respuesta11. Los pacientes adolescentes, blancos, con desarrollo temprano de la DA (<2 años), asma grave y asma basal fueron aquellos que obtuvieron una mejor respuesta¹¹.

En un estudio de cohortes poblacional con 3575 pacientes pediátricos (<18 años) tratados con dupilumab y 3575 pacientes tratados con fármacos sistémicos convencionales durante 52 semanas, se observó que los primeros presentaban un menor riesgo de desarrollar asma y rinitis alérgica que quienes recibieron tratamientos convencionales¹². Además, este riesgo fue menor para el grupo de pacientes de menor edad (0 a 5 años), con un riesgo relativo de 0,36 y 0,40 para el desarrollo de asma y rinitis alérgica, respectivamente (p < 0,001)¹⁰. Finalmente, otro estudio de cohortes poblacional en 2727 pacientes pediátricos con DA tratados con dupilumab y 117 980 tratados con tratamientos sistémicos clásicos también encontró un menor riesgo de desarrollar marcha atópica, asma y rinitis alérgica, siendo menor este riesgo para los niños menores de 6 años (cociente de riesgos instantáneos o hazard ratio para el desarrollo de marcha atópica de 0,54, 0,63 y 0,64 en los grupos de <6 años, de 6 a 12 años y de 12 a 18 años, respectivamente). El grupo tratado con dupilumab presentó una incidencia acumulada significativamente menor de progresión de marcha atópica a lo largo de tres años: del 20,09 % con dupilumab (intervalo de confianza [IC] del 95 %: 16,84-23,88) frente al 27,22 % en los que recibieron tratamientos sistémicos clásicos (IC del 95 %: 23,41-31,52)¹³. Estos datos sugieren que una intervención temprana y adecuada no solo controla los síntomas cutáneos, sino que también podría alterar la progresión de la marcha atópica. En particular, el bloqueo temprano de la vía T_h2 a través de la IL-4 y la IL-13 podría tener un impacto significativo en la atenuación de la marcha atópica, especialmente, en pacientes con DA grave de inicio temprano.

CRECIMIENTO Y SALUD ÓSEA EN NIÑOS CON DERMATITIS ATÓPICA

La inflamación crónica en la DA puede tener un impacto en el crecimiento infantil. En el estudio observacional PEDISTAD, se observó que los niños con DA moderada y grave presentaban percentiles de altura inferiores en comparación con controles sanos¹⁴. Esta situación podría deberse a varios factores, como el estrés inflamatorio crónico, el mal descanso nocturno, las restricciones alimentarias y el déficit de vitamina D¹⁴.

En un estudio con niños de 6 a 11 años con DA grave y estatura baja, se observó que aquellos tratados con dupilumab mostraron una mejora significativa en su percentil de altura a las 16 semanas en comparación con el grupo del placebo¹⁵. Este hallazgo sugiere que el tratamiento temprano y eficaz de la DA podría también tener beneficios a largo plazo en el crecimiento y desarrollo infantil.

BIOMARCADORES Y MODIFICACIÓN DE LA ENFERMEDAD

El uso de biomarcadores que permitan estratificar a los pacientes y evaluar el éxito de las intervenciones es fundamental en la medicina de precisión y en las aspiraciones de cambiar el curso de la enfermedad. Sin embargo, hasta la fecha, no disponemos de biomarcadores estandarizados y validados de forma universal.

La IgE específica de alérgeno ha sido identificada como un marcador relevante en la progresión de la marcha atópica². En pacientes tratados con dupilumab^16,17 y tralokinumab¹⁸, se ha observado una reducción en los niveles séricos de IgE total, mientras que, en un estudio con 243 pacientes mayores de 12 años tratados con upadacitinib, se observó un aumento progresivo de estos niveles, posiblemente, por la inhibición de la señalización de la IL-21 a través de la JAK1: la IL-21 inhibe el cambio de clase de la IgE, por lo que el bloqueo de esta inhibición llevaría a un aumento de la IgE total¹⁹.

Otro marcador de la actividad de la DA es el ligando 17 de la quimiocina motivo C-C (CCL17; del inglés, C-C motif chemokine ligand 17) o quimiocina TARC (del inglés, thymus- and activation- regulated chemokine), que, en un estudio, disminuyó significativamente tras el tratamiento con fármacos biológicos (dupilumab [n = 643] y tralokinumab [n = 60]), pero no con inhibidores de JAK (upadacitinib [n = 65], abrocitinib [n = 37] o baricitinib [n = 32]). Esto podría explicarse por la inhibición de la IL-17A mediada a través de la JAK1, que reduciría el efecto supresor de la IL-17A sobre el CCL17²⁰.

CONCLUSIONES

La evidencia emergente sugiere que las nuevas terapias podrían alterar el curso natural de la DA, promoviendo la remisión de la enfermedad y reduciendo la progresión de la marcha atópica. Los agentes biológicos —en particular, el dupilumab— han demostrado un impacto significativo en la reducción de la marcha atópica, la mejora de biomarcadores inflamatorios y el crecimiento infantil, con implicaciones directas sobre la calidad de vida. Igualmente, parecen prometedoras nuevas estrategias terapéuticas como el bloqueo de la presentación de antígenos por medio de la vía OX40/OX40L. Dado que la DA es una enfermedad heterogénea con múltiples fenotipos y endotipos, es probable que sean necesarios distintos fármacos modificadores de la enfermedad para diferentes perfiles de pacientes. Para avanzar en esta dirección, es fundamental contar con biomarcadores y marcadores clínicos que permitan una mejor estratificación y selección del tratamiento más adecuado para cada caso.

Si bien estos hallazgos son prometedores, se requieren estudios a largo plazo para determinar el impacto definitivo de estas terapias en la evolución natural de la DA. La posibilidad de modificar el curso de la enfermedad representa un cambio de paradigma en el tratamiento de la DA, ofreciendo nuevas esperanzas para los pacientes y sus familias.

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