N.º 52  Octubre / Diciembre 2025

RESUMEN

El melasma es una hiperpigmentación facial adquirida, que genera una alta carga psicosocial. Su patogenia es multifactorial e integra la hiperactividad melanocitaria y el aumento de la melanogénesis, el daño de la membrana basal, la senescencia dérmica con elastosis solar e inflamación, cambios vasculares y el estrés oxidativo, potenciados por la radiación ultravioleta y la luz visible. Su tratamiento debe ser multimodal, pudiendo combinarse inhibidores de la melanogénesis de segunda generación, retinoides, antioxidantes… junto con una fotoprotección de amplio espectro, peelings y terapias lumínicas y radiofrecuencia, con el fin de mejorar la eficacia y seguridad del tratamiento, así como de prevenir recaídas en un trastorno de difícil manejo clínico.

INTRODUCCIÓN

El melasma es un motivo frecuente de consulta, especialmente, tras el verano. Se trata de una dermatosis adquirida, que cursa con hiperpigmentación reticulada en máculas o parches irregulares, simétricos, de color pardo a marrón oscuro, en áreas fotoexpuestas, principalmente, en la cara. Se describen tres patrones faciales: centrofacial, malar y mandibular¹. El diagnóstico diferencial incluye efélides, lentigos, hiperpigmentación posinflamatoria, dermatitis fototóxica y pigmentación inducida por fármacos, entre otros². La prevalencia es variable: se estima desde el 1 % en la población general hasta el 50 % en grupos de alto riesgo¹. Su origen es multifactorial y aún no del todo esclarecido; interactúan factores genéticos, hormonales y ambientales, que condicionan cambios en distintos compartimentos cutáneos^3-5. Entre los factores asociados, destacan la predisposición genética, el sexo femenino, fototipos altos (Fitzpatrick III‑V), origen asiático o latinoamericano, embarazo, exposición a hormonas exógenas, radiación ultravioleta (UV) y luz visible (LV), tabaco y contaminación; también se han implicado enfermedades inflamatorias crónicas, fármacos o alimentos fotosensibilizantes, hepatopatías, tumores ováricos, helmintiasis y estrés². Aunque benigna y asintomática, la enfermedad conlleva elevada carga emocional y disminuye la calidad de vida, a menudo, más que el vitíligo^1,6,7. Su manejo es complejo y frustrante por la resistencia terapéutica y las recaídas⁸. Entender la patogenia es clave para diseñar estrategias efectivas y duraderas. A efectos prácticos, los cambios se agrupan en cinco ejes interconectados: 1) activación melanocitaria y aumento de la melanogénesis epidérmica; 2) alteración de la membrana basal (MB); 3) transformaciones dérmicas (senescencia celular, elastosis solar, incremento de células inflamatorias y cambios vasculares); 4) estrés oxidativo (EOx); y 5) efectos de la radiación UV y de la LV. Un abordaje integral requiere actuar de forma dirigida sobre cada uno.

EPIDERMIS

Activación de melanocitos y aumento de la melanogénesis

La radiación UV y la LV activan vías intracelulares que aumentan la producción de melanina. En el melasma, los melanocitos son mayores, con más melanosomas y dendritas prominentes, y contienen más melanina^9,10. Los despigmentantes tópicos son la base del tratamiento de la hiperpigmentación. Según su mecanismo, inhiben la tirosinasa, interfieren en los melanosomas o ejercen efectos citotóxicos en los melanocitos. La hidroquinona al 4 % ha sido el patrón de referencia, en monoterapia o en triple combinación con ácido retinoico y corticoide, desde que se demostró la superioridad de la fórmula de Kligman¹¹. Inhibe la oxidación de l‑3,4‑dihidroxifenilalanina a melanina y, sobre todo, modula rutas metabólicas melanocitarias (síntesis de ácidos nucleicos, formación de melanosomas) y puede inducir necrosis melanocitaria12. Sus efectos adversos incluyen irritación y dermatitis de contacto; a medio o largo plazo, vitíligo ocupacional y ocronosis exógena (hiperpigmentación negro‑azulada por uso crónico)^13,14. Persisten dudas sobre su seguridad a largo plazo por metabolitos que generan radicales libres (especies reactivas del oxígeno [ROS; del inglés, reactive oxygen species]) y daño en el ácido desoxirribonucleico (ADN); la Unión Europea prohibió su uso en cosméticos desde 2001, manteniendo su uso médico prescrito^14,15. Estas inquietudes han conllevado al desarrollo de activos de segunda generación, más efectivos y seguros como la terbutilhidroquinona (TBHQ), el isobutilamido tiazolil resorcinol, el ácido azelaico y más recientemente el ácido hidroxifenoxipropiónico (HPPA)^16,17. Este compuesto inhibe la transferencia de los melanosomas, modulando la melanogénesis sin afectar la viabilidad de los melanocitos¹⁶. Existen productos despigmentantes comercializados que ya incorporan este ingrediente y que suponen una alternativa de tratamiento de mantenimiento de uso continuado tras discontinuar la hidroquinona o durante los meses de verano. La combinación con retinoides tópicos potencia la acción despigmentante por la inhibición transcripcional de tirosinasa, la reducción de la síntesis y transferencia de melanina y la aceleración del recambio epidérmico. Además, normalizan la queratinización y potencian la penetración de otros principios activos.

Los peelings químicos añaden efecto exfoliativo, reducen la transferencia de melanosomas e inducen la fagocitosis de melanina; deben usarse con cautela por el riesgo de hiperpigmentación posinflamatoria y suelen reservarse como segunda línea².

Las fuentes de luz (luz pulsada intensa [IPL; del inglés, intense pulsed light]) y los láseres Q‑switched, fraccionados no ablativos (LFNA) y de picosegundos aceleran la depuración de melanina; sin embargo, estos tratamientos no reducen la síntesis de melanina, por lo que requieren protocolos conservadores y tratamiento con inhibidores de la tirosinasa antes y después. Además, el riesgo de recurrencia y de hipopigmentación e hiperpigmentación posinflamatoria debe ser valorado en cada caso2.

MEMBRANA BASAL

Los melanocitos péndulos se extienden hacia la dermis a través de áreas dañadas de la MB, fenómeno relacionado con su hiperactividad y con daño crónico de la unión dermoepidérmica. La exposición UV induce la sobrerregulación de las metaloproteinasas de la matriz (MMP; del inglés, matrix metalloproteinases), que degradan el colágeno y las cadherinas, facilitando la migración melanocitaria, la «incontinencia de melanina» y la presencia de melanófagos dérmicos, lo que contribuye a la persistencia de la hiperpigmentación y a respuestas lentas.

Estrategias que restauren el colágeno IV y las lamininas podrían estabilizar la localización melanocitaria y mejorar el control a largo plazo. La radiofrecuencia con microagujas genera daño controlado, que estimula los fibroblastos senescentes, restaura la matriz extracelular e incrementa el colágeno IV, favoreciendo la reparación de la MB⁵. Además, la radiofrecuencia con microagujas y el láser de fraccionamiento ablativo utilizados como drug delivery permiten vehiculizar principios activos despigmentantes hacia la unión.

DERMIS

El melasma se ha con considerado un factor del fotoenvejecimiento, en el que la dermis tiene un papel central¹³.

Fibroblastos senescentes

Los fibroblastos fotoenvejecidos liberan un fenotipo secretor asociado a senescencia (SASP; del inglés, senescence-associated secretory phenotype) rico en factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF; del inglés, vascular endothelial growth factor), MMP, factor de células madre (SCF; del inglés, stem‑cell factor), endotelina 1, factores de crecimiento y citocinas proinflamatorias, que aumentan la actividad melanocitaria, promueven la neovascularización y contribuyen a la disrupción de la MB. Procedimientos como la radiofrecuencia con microagujas y los láseres (Q‑switched y fraccionados) reducen el número de fibroblastos senescentes⁵.

Elastosis solar

La radiación UV y la LV promueven la acumulación de tejido elástico anormal, disminuyen el número de fibroblastos y la síntesis de colágeno e incrementan su degradación, afinando la dermis y desestructurando la red elástica. El melasma exhibe más elastosis solar que la piel sana. La remodelación con energía fraccionada puede mejorar la textura y difuminar el contraste de pigmento. La neocolagénesis inducida por radiofrecuencia con microagujas podría revertir parcialmente estos hallazgos; los retinoides optimizan la penetración de otros principios activos hacia planos profundos y mejoran el soporte del microambiente dérmico⁵.

Mastocitos

La exposición UV incrementa los mastocitos en la dermis afectada, especialmente, en áreas de elastosis. Los mastocitos modulan la melanogénesis mediante el receptor H₂ de la histamina, mientras que la triptasa y la granzima B degradan las proteínas de la matriz y activan las MMP de la MB; también estimulan la angiogénesis (VEGF y factores de crecimiento transformante [TGF; transforming growth factor] 2 [TGF‑2] y beta [TGF‑β]) y favorecen la elastosis⁵. Se ha observado que la loratadina disminuye la expresión de tirosinasa, aunque se requieren más estudios para apoyar el uso de antihistamínicos en el tratamiento del melasma^18,19.

Cambios vasculares

Existe aumento de la vascularización con eritema telangiectásico, y mayor número, densidad y calibre de los capilares. El VEGF, estimulado por la radiación UV y la disfunción endotelial, es el principal impulsor angiogénico; las señales paracrinas vasculares regulan la melanogénesis. El ácido tranexámico (ATX) reduce la actividad de la plasmina (que, tras la exposición UV, incrementa la melanotropina [MSH; del inglés, melanocyte-stimulating hormone]) y disminuye la angiogénesis mediada por VEGF y endotelina 1. La IPL, el láser Q‑switched y los LFNA son recursos efectivos, útiles en casos refractarios²⁰.

ESTRÉS OXIDATIVO

El EOx es un eje transversal en la patogenia del melasma; la radiación UV es su principal inductor. Las defensas antioxidantes incluyen sistemas enzimáticos (superóxido-dismutasa) y no enzimáticos (vitaminas C y E). La vitamina C, además, inhibe la tirosinasa, y la E protege las membranas celulares y restaura la malla de colágeno⁵. Los retinoides tópicos no solo actúan en la epidermis: contrarrestan el efecto de las colagenasas y las MMP inducidas por la radiación UV, modulan el VEGF, reducen el EOx y aportan propiedades antiinflamatorias e inmunomoduladoras²¹.

ULTRAVIOLETA Y LUZ VISIBLE

La pigmentación del melasma se atribuye a la estimulación UVA/UVB, que promueve la secreción de factores paracrinos, la proliferación melanocitaria y la melanogénesis, además de citocinas proinflamatorias y señales angiogénicas; también favorece la elastosis solar, la senescencia celular y el daño a la MB⁵. La LV —en especial, la región de LV de alta energía (HEVL; del inglés, high-energy visible light; [400‑700 nm]), próxima a la UVA-1 (370‑400 nm)— penetra más profundamente en la dermis; altera los ritmos circadianos, activa la melanogénesis e interactúa con el fotorreceptor opsina 3 (OPN3), cuyo estímulo aumenta la actividad de la tirosinasa, principal vía por la que la LV induce hiperpigmentación⁵. Además, la LV oscurece el pigmento por oxidación de precursores de melanina y genera un bronceado tardío; incrementa la generación de ROS, eleva las MMP, degrada el colágeno y daña el ADN. La melatonina tiene efectos antioxidantes e inhibe la acción de la MSH; la luz azul, así como el EOx, reducen su producción. Formulaciones de melatonina tópicas (5 %) y orales (5 mg) han mostrado utilidad⁵.

La prevención es un pilar fundamental y debe incluir fotoprotectores de amplio espectro (factor de protección solar [SPF; del inglés, sun protection factor] >30) con cobertura UVB, UVA —incluida la UVA‑1 de banda larga— y HEVL. La dosis adecuada es de 2 mg/cm². Los filtros convencionales no protegen frente a la luz azul, por lo que se recomienda el uso de formulaciones tintadas con óxido de hierro. Las pantallas led son una fuente inadvertida de luz azul; además de hacer un uso razonable de las tecnologías, conviene mantener la máxima distancia posible. Las combinaciones de antioxidantes tópicos (vitamina C, vitamina E y ácido ferúlico) refuerzan la protección y mejoran la tolerabilidad de los retinoides.

HORMONAS

La mayor prevalencia en mujeres en edad reproductiva refleja la influencia hormonal. Las alteraciones estrogénicas estimulan la tirosinasa y los depósitos de melanina. Los receptores estrogénicos se encuentran sobreexpresados en melanocitos y fibroblastos en el melasma. El estradiol incrementa los vasos sanguíneos mediante el VEGF y la proliferación endotelial, lo que, a su vez, potencia la melanogénesis⁵. El melasma se asocia al síndrome del ovario poliquístico, a la resistencia a la insulina y a disfunción tiroidea. La metformina ha mostrado efectos antimelanogénicos en estudios in vitro e in vivo, por lo que podría explorarse en hiperpigmentaciones¹.

CONCLUSIÓN

Los tratamientos aislados ofrecen eficacia limitada. Se recomienda un abordaje multimodal que actúe de forma coordinada sobre la síntesis de melanina, el microambiente inflamatorio, la senescencia y la vascularización, a la vez que se evitan o minimizan factores agravantes (radiación UV, LV y exposición hormonal) (fig. 1). La fotoprotección consistente y prolongada es central. En primera línea, conviene priorizar los inhibidores de la tirosinasa de segunda generación (ácido azelaico, ATX, resorcinol, TBHQ, isobutilamino tiazolil resorcinol y ácido hidroxifenoxipropiónico) (fig. 2) combinados con retinoides, niacinamida y antioxidantes. En segunda línea, peelings químicos para potenciar y acelerar la respuesta. En casos más graves o refractarios, las terapias lumínicas, así como la radiofrecuencia con microagujas o el láser fraccionado ablativo para vehiculizar principios activos pueden ser valiosos.

FIGURA 1. Esquema de las vías patogénicas y tratamientos del melasma.
Imagen elaborada por la autora con ayuda de inteligencia artificial (ChatGPT, OpenAI) y PowerPoint. Imagen creada el 7 de septiembre de 2025. ATX: ácido tranexámico; IPL: luz pulsada intensa (del inglés, intense pulsed light); NAFL: láser fraccionado no ablativo (del inglés, nonablative fraction laser); RF: radiofrecuencia; UV: ultravioleta; VL: luz visible (del inglés, visible light).

FIGURA 2. Esquema de la vía de síntesis de la melanina y el mecanismo de acción de los despigmentantes tópicos. En el hígado, la fenilalanina se convierte en tirosina por la acción de la fenilalanina-hidroxilasa. En los melanocitos, se transcribe el gen TYR de la tirosinasa, que convierte la tirosina en DOPA dentro del melanosoma, siendo las enzimas limitantes del proceso. Otros pasos enzimáticos subsiguientes convierten la DOPA en las melaninas (feomelanina y eumelanina). Los melanosomas son transferidos a los queratinocitos y adquieren una distribución «en paraguas» supranuclear. La eliminación de la melanina se produce por la descamación de la epidermis².
Imagen elaborada por la autora con ayuda de inteligencia artificial (ChatGPT, OpenAI) y PowerPoint. Imagen creada el 19 de septiembre de 2025.
−: inhibición; + : aceleración; ADN: ácido desoxirribonucleico; AHA: alfahidroxiácidos; ARNm: ácido ribonucleico mensajero; ATX: ácido tranexámico; HPPA: ácido hidroxifenoxipropiónico; HQ: hidroquinona; TBHQ: terbutilhidroquinona.

En esta revisión, se interrelacionan los mecanismos patogénicos con las dianas terapéuticas, enfatizando la suma de medidas más que las intervenciones aisladas. Por último, se requiere constancia tanto por parte del paciente como del dermatólogo, quien debe ser consciente de los efectos positivos que un tratamiento exitoso puede ejercer sobre la autoestima y la calidad de vida de los pacientes.

BIBLIOGRAFÍA

1. Mongkhon P, Ruengorn C, Awiphan R, Phosuya C, Ruanta Y, Thavorn K, et al. Efficacy and safety of metformin for melasma treatment: a systematic review and meta-analysis. Front Pharmacol. 2023;14:1281050.
2. Philipp-Dormston WG. Melasma: a step-by-step approach towards a multimodal combination therapy. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2024;17:1203-16.
3. Morgado-Carrasco D, Piquero-Casals J, Granger C, Trullàs C, Passeron T. Melasma: the need for tailored photoprotection to improve clinical outcomes. Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2022;38(6):515-21.
4. Majid I, Aleem S. Melasma: update on epidemiology, clinical presentation, assessment, and scoring. J Skin Stem Cell. 2022; 8(4):e120283.
5. Ali L, Niaimi FA. Pathogenesis of melasma explained. Int J Dermatol. 2025;64(7):1201-12.
6. Syder NC, Quarshie C, Elbuluk N. Disorders of facial hyperpigmentation. Dermatol Clin. 2023;41(3):393-405.
7. Jiang J, Akinseye O, Tovar-Garza A, Pandya AG. The effect of melasma on self-esteem: a pilot study. Int J Womens Dermatol. 2017;4(1):38-42.
8. Artzi O, Horovitz T, Bar-Ilan E, Shehadeh W, Koren A, Zusmanovitch L, et al. The pathogenesis of melasma and implications for treatment. J Cosmet Dermatol. 2021;20(11):3432-45.
9. Kang WH, Yoon KH, Lee ES, Kim J, Lee KB, Yim H, et al. Melasma: histopathological characteristics in 56 Korean patients. Br J Dermatol. 2002;146(2):228-37.
10. Chang TS. An updated review of tyrosinase inhibitors. Int J Mol Sci. 2009;10(6):2440-75.
11. Kligman AM, Willis I. A new formula for depigmenting human skin. Arch Dermatol. 1975;111(1):40-8.
12. Jimbow K, Obata H, Pathak MA, Fitzpatrick TB. Mechanism of depigmentation by hydroquinone. J Invest Dermatol. 1974;62(4): 436-49.
13. Bertold C, Fontas E, Singh T, Gastaut N, Ruitort S, Pugliese SW, et al. Efficacy and safety of a novel triple combination cream compared to Kligman’s trio for melasma: a 24-week double-blind prospective randomized controlled trial. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2023;37(12):2601-7.
14. Westerhof W, Kooyers TJ. Hydroquinone and its analogues in dermatology - a potential health risk. J Cosmet Dermatol. 2005; 4(2):55-9.
15. McGregor D. Hydroquinone: an evaluation of the human risks from its carcinogenic and mutagenic properties. Crit Rev Toxicol. 2007;37(10):887-914.
16. Moussou P, Freis O, Rathjens A. Use of derivatives of 4-hydroxyphenoxy acetic acid. EP2117498B1; 2013.
17. Draelos ZD, Raab S, Yatskayer M, Chen N, Krol Y, Oresajo C. A method for maintaining the clinical results of 4% hydroquinone and 0.025% tretinoin with a cosmeceutical formulation. J Drugs Dermatol. 2015;14(4):386-90.
18. Moon HR, Jo SY, Kim HT, Lee WJ, Won CH, Lee MW, et al. Loratadine, an H1 antihistamine, inhibits melanogenesis in human melanocytes. Biomed Res Int. 2019;2019:5971546.
19. Ladeira Cruz AC, Pinho Cassiano D, Bleixuvehl de Brito M, Cavalcante Espósito AC, Hassun K, Amante Miot H, et al. Oral ketotifen associated with oral tranexamic acid for the treatment of facial melasma in women: a randomized, double-blind, placebo- controlled trial. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2025;39(1): e39-41.
20. Arora P, Sarkar R, Garg VK, Arya L. Lasers for treatment of melasma and post-inflammatory hyperpigmentation. J Cutan Aesthet Surg. 2012;5(2):93-103.
21. Berbis P. Retinoides. EMC Dermatol. 2009;43(3):1-18.