N.º 53  Enero / Marzo 2026

RESUMEN

El 5-fluorouracilo (5-FU) tópico continúa siendo una de las terapias más efectivas y consolidadas para las queratosis actinicas (QA). Disponible en concentraciones del 0,5 y el 4%, y formulada al 5%, logra tasas de aclaramiento superiores al 70%, con un excelente perfil coste-efectividad. Los efectos adversos son, principalmente, locales y de corta duración. Las combinaciones con terapia fotodinámica, imiquimod, calcipotriol, ácido salicílico o tirbanibulina potencian la eficacia y prolongan la respuesta clínica respecto a la monoterapia. Esta revisión sintetiza la evidencia actual sobre eficacia, seguridad, modalidades terapéuticas y posicionamiento clínico del 5-FU.

INTRODUCCIÓN

Las queratosis actínicas (QA) son lesiones queratinocíticas premalignas relacionadas con la exposición solar crónica, con riesgo potencial de progresión a carcinoma epidermoide cutáneo (CEC). Su prevalencia se incrementa con la edad, el fototipo claro y la exposición solar acumulada, alcanzando en España y el sur de Europa hasta el 40% en adultos mayores de 60 años¹. El concepto de campo de cancerización justifica el tratamiento no solo de las lesiones visibles, sino también de las subclínicas coexistentes en el mismo territorio fotoexpuesto y con potencial de malignización² (fig. 1).

Actualmente, disponemos de diferentes modalidades de tratamiento físicas y farmacológicas. Entre los agentes farmacológicos disponibles, se incluyen el 5-fluorouracilo (5-FU), el imiquimod, el diclofenaco, la terapia fotodinámica (TFD) y la tirbanibulina. En este contexto, desde su introducción en la década de 1960, el 5-FU tópico se ha consolidado como una de las terapias más eficaces en el tratamiento de las QA múltiples y confluyentes, especialmente, en el manejo del campo^3-5.

METODOLOGÍA

Se realizó una revisión narrativa tras la búsqueda actualizada en las bases de datos PubMed/MEDLINE, Embase y Cochrane Library hasta octubre de 2025, empleando los términos actinic keratosis, 5-fluorouracil, field therapy, combination therapy y chemoprevention. Se incluyeron ensayos clínicos aleatorizados, metanálisis, revisiones sistemáticas y guías clínicas internacionales —European consensus-based interdisciplinary guideline 2024, American Academy of Dermatology 2022 y National Comprehensive Cancer Network 2026—, priorizando la evidencia sobre eficacia, seguridad y estrategias combinadas del 5-FU tópico.

MECANISMO DE ACCIÓN

El 5-FU ejerce su efecto antineoplásico mediante múltiples mecanismos moleculares. Principalmente, actúa como antimetabolito, al ser un análogo de la pirimidina, inhibiendo la timidilato-sintasa y bloqueando la síntesis de ADN (ácido desoxirribonucleico) y ARN (ácido ribonucleico). Por otro lado, a través de su acción citotóxica, produce necrosis y apoptosis selectiva sobre los queratinocitos displásicos, ejerciendo un efecto dual: elimina las lesiones visibles y trata el campo de daño actínico⁶.

Estudios recientes demuestran que el 5-FU actúa, además, como fotosensibilizante, aumentando la acumulación de protoporfirina IX (PPIX), en las áreas displásicas, potenciando la eficacia de la TFD⁷. Al mismo tiempo, induce una respuesta inmunitaria local mediada por citocinas proinflamatorias y linfocitos T CD4+ y CD8+, favoreciendo la eliminación de las células displásicas residuales y potenciando el efecto quimiopreventivo⁸.

MODALIDADES DE TRATAMIENTO

Las formulaciones tópicas de 5-FU disponibles incluyen, fundamentalmente, crema al 4% y solución al 0,5% combinada con ácido salicílico (AS) al 10%, ambas comercializadas, y crema al 5% formulada. La tabla 1 resume las modalidades disponibles de tratamiento con 5-FU y su eficacia descrita^9,10.

Además de la pauta continua conocida y recomendada en la ficha técnica, algunos trabajos recientes publicados describen el uso de pautas intermitentes de 5-FU (2-3 veces/semana, al 0,5-5%) con eficacia clínica comparable a la pauta diaria. Estas se consideran opciones en pacientes con piel sensible, campos extensos que tratar, o edad avanzada, aunque la evidencia sigue siendo limitada¹¹.

TERAPIAS COMBINADAS

Las combinaciones terapéuticas suponen un aumento del éxito terapéutico respecto al 5-FU en monoterapia, ya que potencian la eficacia, reducen las recurrencias y permiten acortar los tiempos de tratamiento y hacerlos más tolerables. Estas asociaciones incluyen:

1. 5-FU + AS: la asociación de AS al 10% y 5-FU al 0,5% está indicada en el tratamiento de las QA hiperqueratósicas, así como en localizaciones acras y de piel engrosada, ya que esta combinación favorece el descostrado de las lesiones y la penetración del 5-FU¹².

2. 5-FU + imiquimod: ambos agentes comparten mecanismos inmunomoduladores complementarios. Su uso secuencial (5-FU 1-2 veces/dia durante 2-3 semanas, seguido de imiquimod al 5% tres veces a la semana durante cuatro semanas) potencia la respuesta inmunitaria localizada, al aumentar la expresión de citocinas proinflamatorias (interleucinas IL-1β e IL-6, factor de necrosis tumoral alfa [TNF-α; del inglés, tumor necrosis factor alpha] e interferón gamma [IFN-γ]) y la respuesta linfocitaria¹³.

3. 5-FU + TFD: el pretratamiento con 5-FU, una o dos veces al día durante 5-7 días antes de la sesión de TFD incrementa la acumulación de PpIX, mejorando significativamente la penetración lumínica y la destrucción selectiva de las células displásicas. Los estudios muestran tasas de aclaramiento del 75% a los tres meses con 5-FU + TFD frente al 45% con TFD sola¹⁴. Respecto a la TFD con luz de día (dTFD), la combinación de 5-FU al 4% una vez al día durante cinco días consecutivos + dTFD logró el 87% de aclaramiento frente al 74% con dTFD sola a las 12 semanas, así como mejor tolerabilidad y menos dolor comparado con la modalidad convencional¹⁵.

4. 5-FU + calcipotriol: la combinación de calcipotriol al 0,005% con 5-FU al 5% dos veces al día durante cuatro días consecutivos induce y potencia la respuesta inmunitaria local a partir de la expresión de IL-33 y la activación de linfocitos T CD4+. Además de la ventaja de su corta posología, en ensayos aleatorizados, se ha demostrado un aclaramiento completo del 87% con la combinación de ambos agentes, así como un efecto quimiopreventivo más duradero y una reducción de las reacciones adversas locales¹⁶.

5. 5-FU + tirbanibulina: la tirbanibulina es un agente antiproliferativo que inhibe la polimerización de la tubulina y bloquea la vía de señalización Src/Yes, generando la detención del ciclo celular y apoptosis de queratinocitos atípicos. Su eficacia como monoterapia, en pautas de aplicación corta (una vez al día durante cinco días), está demostrada en lesiones faciales y del cuero cabelludo. Los datos preliminares y series clínicas iniciales sugieren un posible beneficio del uso secuencial o combinado con 5-FU, aprovechando la acción antiproliferativa rápida de la tirbanibulina y el efecto inmunomodulador e inflamatorio del 5-FU. Esta combinación podría potenciar la respuesta de campo y prolongar el intervalo libre de lesiones. Sin embargo, la evidencia clínica disponible es aún limitada^17,18.

6. Otras estrategias: existe evidencia reciente sobre el uso de microneedling previo al 5-FU que favorece la penetración y permite reducir la duración del tratamiento, igualando la eficacia de esquemas más largos con menor incidencia de efectos adversos. En relación con la crioterapia, el uso secuencial de 5-FU resulta útil en lesiones localizadas más gruesas o infiltradas.

La tabla 2 resume los esquemas terapéuticos combinados y sus ventajas.

EVIDENCIA CLÍNICA

Los metanálisis más recientes sitúan al 5-FU como la terapia tópica más eficaz en el tratamiento de campo, con tasas de aclaramiento superiores al imiquimod y a la TFD en monoterapia¹⁹. Su eficacia clinica se asocia, además, a una reducción del riesgo de CEC invasivo al año de tratamiento. En relación con el tiempo de respuesta clínica con 5-FU, el aclaramiento completo de las lesiones suele observarse en un 74% a las ocho semanas, con recurrencia aproximada del 25-30% al año²⁰. La presentación de 5-FU al 4% demuestra eficacia comparable a la del 5%, con mejor tolerabilidad, siendo actualmente la más recomendada para el abordaje de lesiones faciales⁹.

PERFIL DE SEGURIDAD

El 5-FU se asocia casi exclusivamente a efectos adversos locales como eritema, prurito, ardor, aparición de costras y descamación¹⁶. La intensidad de la reacción inflamatoria se correlaciona positivamente con la respuesta terapéutica y esta suele ser autolimitada, resolviéndose en 2-4 semanas tras la finalización del tratamiento. La absorción sistémica es minima incluso en tratamientos de campo más extenso. El manejo sintomático de las reacciones cutáneas incluye: cremas reparadoras, emolientes y, en ocasiones, se puede optar por asociar un corticoide tópico suave (no reduce la eficacia). En aquellos casos de inflamación intensa, se recomienda reducción temporal de la frecuencia de aplicación²¹.

Otras precauciones recogidas en la ficha técnica son: en relación con el embarazo y la lactancia, se contraindica su uso por riesgo teratogénico; se recomienda evitar la concepción hasta dos semanas después de finalizar el tratamiento. Por otro lado, se indica fotoprotección, ya que, a pesar de no ser fototóxico, la piel tratada presenta más sensibilidad tras la reacción local. En cuanto a la interacción de 5-FU con la brivudina, se contraindica su asociación hasta cuatro semanas después de suspender el fármaco por riesgo de toxicidad grave secundaria a acumulación sistémica del 5-FU debido a la inhibición de la encima DPD (dihidropirimidina-deshidrogenasa), responsable de su metabolización.

RECOMENDACIONES CLÍNICAS

Las guías europeas y estadounidenses posicionan el 5-FU como tratamiento de primera línea para terapia de campo en QA múltiples o confluyentes^3-5. A continuación, se resumen los esquemas terapéuticos del 5-FU y sus indicaciones recomendadas en la práctica clínica:

• Monoterapia: 5-FU al 5% dos veces al día durante 2-4 semanas o al 4% una vez al día durante cuatro semanas.
• Terapia combinada:
  • En QA hiperqueratósicas y lesiones en el dorso de las manos (respuesta más lenta): 5-FU al 0.5% + AS al 10% ± curetaje o queratolíticos previos.
  • Campo de cancerización refractario, lesiones resistentes o de mayor grosor: 5-FU durante 5-7 dias previo a la TFD o uso secuencial con imiquimod.
  • Queilitis actínica: preferibles pautas de corta duración o terapia secuencial de 5-FU + TFD. Recomendable el seguimiento estrecho.
  • Campo de cancerización extenso para prolongar la respuesta clínica: pauta ultracorta de calcipotriol al 0,005% + 5-FU al 5% (cursos cortos de cuatro días).

Respecto al seguimiento postratamiento, se recomienda la revisión a las ocho semanas y control posterior a los 6-12 meses. En lesiones que no responden tras tratamiento, muestran infiltración o dolor, así como ante sospecha de CEC o recurrencias precoces, se indica revaluación ± biopsia. En inmunodeprimidos, se recomienda realizar controles cada 3-6 meses y considerar esquemas combinados o ciclos anuales de tratamiento con 5-FU⁵.

PERSPECTIVAS FUTURAS

Las líneas actuales de investigación se centran en:

• Optimizar combinaciones terapéuticas: establecer pautas o secuencias cortas (5-FU + calcipotriol o tirbanibulina) que mantengan la eficacia y mejoren la tolerabilidad.
• Desarrollar vehículos nanotecnológicos o formulaciones liposomales que aumenten la penetración y modulen la liberación del fármaco, reduciendo la reacción local.
• Identificar biomarcadores predictivos de respuesta que permitan personalizar la duración y el tipo de tratamiento.
• Explorar el potencial inmunomodulador del 5-FU como prevención secundaria frente al CEC, reforzando el papel del tratamiento del campo como medida quimiopreventiva²¹.

CONCLUSIONES

El 5-FU tópico continua siendo la opción terapéutica de referencia en el manejo de las QA y el campo de cancerización, principalmente, por su elevada eficacia, bajo coste y perfil de seguridad. Las combinaciones con agentes inmunomoduladores como imiquimod, así como con TFD, AS, calcipotriol y tirbanibulina potencian su eficacia, mejoran la adherencia y prolongan la remisión clínica. Las estrategias futuras se orientan hacia tratamientos individualizados, inmunomoduladores y de corta duración, dirigidos a posicionar el 5-FU no solo como terapia curativa tolerable, sino también preventiva frente al CEC.

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