N.º 49  Enero / Marzo 2025

DISBIOSIS EN LA MICROBIOTA CUTÁNEA

La microbiota —conjunto de microorganismos vivos que coexisten en un mismo organismo— es un elemento clave en la salud humana. El conjunto de especies que conforman la microbiota y la proporción relativa de cada una de ellas es lo que se denomina diversidad de la microbiota. Esta diversidad caracteriza un estado de equilibrio fisiológico o eubiosis, y puede verse alterada tanto por pérdida de su riqueza (conjunto de especies), desapareciendo especies comensales que tienen funciones beneficiosas, como por la pérdida de su uniformidad (abundancia cuantitativa de cada una de las especies), perdiéndose la proporción en equilibrio entre las poblaciones bacterianas comensales a favor del dominio de una especie oportunista. Este desequilibrio o pérdida de la diversidad se conoce como disbiosis, y se debe a distintas causas, como la genética del hospedador, la dieta, las infecciones o las intervenciones médicas y farmacológicas, por ejemplo, el uso de antibióticos¹. Además, los microorganismos se comunican entre sí, para aumentar los factores de virulencia (quorum sensing [QS]) o para bloquearlos (quorum quenching [QQ]). En los últimos años, se han incrementado las publicaciones que han descrito la disbiosis como un factor fisiopatológico clave de enfermedades cutáneas como la psoriasis, la dermatitis atópica, la rosácea o el acné² (fig. 1).

FIGURA 1. Factores que influyen en la colonización microbiana de la piel. Los factores locales, sistémicos, ambientales y de estilo de vida contribuyen conjuntamente a la colonización y estabilidad del microbioma cutáneo. Se muestran comensales comunes de la piel humana.
Adaptada de: Harris-Tryon y Grice, 2022³.

DISBIOSIS EN EL ACNÉ

El acné es un ejemplo claro de la importancia de la alteración de la microbiota. La disbiosis se caracteriza por una hiperproliferación de Cutibacterium acnes coincidente con una pérdida en la uniformidad de especies comensales centinelas, entre las que destaca Staphylococcus epidermidis.

Se cree que el desencadenante de este desequilibrio está relacionado con la maduración sexual y el cambio hormonal que conlleva. Es importante considerar que C. acnes en piel sana es un microorganismo comensal, por lo que su presencia en sí misma no es la causante del acné, sino las propiedades virulentas que adquiere cuando surge como patógeno oportunista⁴.

El estudio publicado por Guo et al. en 2023⁵ mostró resultados que reflejan claramente esta hiperproliferación del C. acnes en la piel acneica frente a la piel sana. Pero esta no fue la única observación relevante, ya que el aumento en la abundancia relativa de esta bacteria vino acompañado de la pérdida de uniformidad, alterándose la proporción entre la abundancia de las distintas bacterias que se mostró en piel sana (fig. 2).

FIGURA 2. Análisis de la microbiota cutánea en piel sana y en piel acneica (disbiosis).
Adaptada de: Guo et al., 20235.

En otras publicaciones, se ha sugerido que es importante destacar que no todos los filotipos de C. acnes tienen la misma capacidad de virulencia en cuanto a desencadenar mecanismos fisiopatológicos en la piel y que, como consecuencia de la disbiosis, pueden predominar unos filotipos u otros. Concretamente, se ha observado un predominio del filotipo IA1 de C. acnes, con un perfil más virulento en piel acneica que en la piel normal⁶.

La disbiosis en el acné y la consiguiente abundancia de estos filotipos de C. acnes desencadenan diferentes mecanismos que retroalimentan la fisiopatología del acné. Entre estos mecanismos, destacan la inflamación y el aumento de la producción de sebo, que darán lugar a las lesiones típicas del acné, tales como comedones, pápulas y pústulas⁷.

Es interesante destacar el papel de la disbiosis en la contribución a la hiperseborrea: C. acnes promueve en los sebocitos la lipogénesis o síntesis de sebo por las glándulas sebáceas. Además, a partir de los triacilglicéridos del sebo generado, se producen ácidos grasos libres (ácido propiónico), cuya oxidación es desencadenante de una respuesta proinflamatoria^8-10. Esto produce la obstrucción del folículo pilosebáceo, lo que favorece un ambiente anaerobio, que contribuye a la proliferación de los filotipos virulentos, generando un circuito de retroalimentación. Esta hipersecreción sebácea supone la fuente principal de sustento para la proliferación de C. acnes, haciendo que no sea totalmente dependiente de la estimulación de la glándula sebácea por el factor hormonal (fig. 3).

FIGURA 3. Esquema de la disbiosis como un factor clave en la fisiopatología del acné.
AMPc: monofosfato de adenosina (del inglés, adenosine monophosphate) cíclico; C. acnes: Cutibacterium acnes. Adaptada de: De Lucas et al., 2024¹¹.

Pero, además, la pérdida de uniformidad de especies comensales que actúan como centinela también tiene repercusiones, ya que se dificulta el reequilibrio microbiano natural y se pierden funciones e interacciones microbianas importantes en la piel.

Un ejemplo es la disminución de S. epidermidis, que también se ha descrito en el acné. Esto es importante por su ya descrita función centinela frente a la hiperproliferación de C. acnes. Hace uso del glicerol para producir ácidos grasos libres, que se transforman en ácido succínico. Este es capaz de interrumpir procesos importantes para la patogenia de C. acnes, como inhibir los receptores de tipo Toll (TLR; del inglés, Toll-like receptors) de superficie de los queratinocitos o suprimir el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α; del inglés, tumor necrosis factoralpha) y la interleucina 6 (IL-6) inducida. Por lo tanto, S. epidermidis es capaz de combatir la proliferación de C. acnes y la inflamación que induce12, actuando como centinela y tratando de restablecer el equilibrio cutáneo. Cuando se pierden estas funciones reguladoras y la disbiosis se mantiene en el tiempo, perduran todos estos mecanismos, dando lugar a la aparición de signos y síntomas de forma progresiva.

Gracias a la luz arrojada por los estudios más recientes en diversidad genética y fenotípica de C. acnes y otras especies implicadas en el acné, nuevas publicaciones sugieren que «La homeostasis equilibrada de la piel debería ser el objetivo final de cualquier tratamiento para el acné. Los tratamientos alternativos, que implican la regulación de la microbiota, constituirán la próxima generación de tratamientos antiinflamatorios “ecobiológicos”»⁶.

De acuerdo con esto, y para aspirar a este equilibrio, es necesario establecer nuevas dianas terapéuticas que puedan reducir la virulencia y capacidad de resistencia de C. acnes. En este sentido y en el desarrollo del acné en concreto, existen publicaciones que proponen diferentes dianas de abordaje, entre las que destaca el papel de C. acnes en la formación del biofilm o biopelícula y el hallazgo de principios activos capaces de interferir en la comunicación bacteriana inhibiendo la formación del biofilm y de otros factores de virulencia, que podrían ser nuevas alternativas en el abordaje clínico del acné.

COMUNICACIÓN BACTERIANA Y FACTORES DE VIRULENCIA

Diversos mecanismos celulares bacterianos, como el control de la proliferación y la expresión de factores de virulencia que promueven la degradación de tejido y el establecimiento de formas de resistencia, son mediados por el sistema de comunicación bacteriano llamado QS. Se describe como el sistema de comunicación microbiana entre microorganismos inducido por ciertas moléculas señalizadoras conocidas como autoinductores (AI)13-17. Esta comunicación es básica para las funciones reguladoras importantes como la producción de factores de virulencia, esporulación, conjugación, infecciones e invasiones, colonización, formación de biopelículas y resistencia a los antibióticos, dentro de las poblaciones bacterianas.

De esta manera, las bacterias consiguen vivir en comunidades complejas y organizadas, generando una matriz extracelular (biofilm) que les protege de diferentes amenazas y crea un ambiente favorable para su proliferación. La composición del biofilm puede modular la expresión génica de las células que lo conforman, permitiendo su adaptación a diferentes condiciones. Así, por ejemplo, las bacterias que crecen en biofilms pueden evitar la respuesta inmunitaria del hospedador y son menos sensibles a los antibióticos^13-17.

Gracias a las técnicas actuales de secuenciación, se ha podido observar que, en el genoma de C. acnes de filotipos I (los más virulentos), existe información genética asociada a la formación de biofilm, colonización y virulencia. C. acnes es capaz de comunicarse con QS a través de AI, transmitiendo información a otras bacterias de la misma comunidad, aumentando e induciendo la liberación al medio de exopolisacárido y otros mediadores que permiten la generación de biofilms^7,9 (fig. 4).

FIGURA 4. Quorum sensing y biofilm: etapas desde su formación hasta su dispersión.
AI: autoinductor; EPS: exopolisacáridos; NAHL: N-acilhomoserina-lactona; QS: quorum sensing.
Adaptada de: Coughlan et al., 2016¹⁵.

El QS como diana para el tratamiento de enfermedades provocadas por disbiosis puede ser una gran oportunidad, ya que hasta ahora las estrategias terapéuticas han sido comúnmente los antimicrobianos. La dificultad para eliminar los biofilms y la creciente resistencia a los antibióticos hacen necesaria la búsqueda de nuevas formas de combatir los microorganismos patógenos. En comparación con las técnicas bactericidas, las estrategias dirigidas contra el QS de las bacterias —y, por tanto, contra la formación de biofilms y liberación de determinados factores de virulencia— presentan menos resistencias y son prometedoras^13,15,18. Se han descrito varios mecanismos para inhibir el QS, siendo el más conocido la inactivación o degradación enzimática de moléculas de señal por lactonasas, acilasas, reductasas y oxidasas. Otros mecanismos implican la inhibición de la síntesis de moléculas de señal, la competencia con análogos de moléculas de señalreceptor y el bloqueo de las cascadas de transducción de señales. Todos estos mecanismos son efectivos extintores del QS debido a su capacidad para restringir la formación de microcolonias, lo que tiene como resultado una disminución de la producción de biofilm y la alteración de su estructura¹³. También es posible replicar el QQ, que es el proceso opuesto a la señalización del QS, que permite la autorregulación de la comunicación. Provoca la inhibición de las moléculas inducidas por QS, mediada por el bloqueo o la degradación enzimática de AI, impidiendo su acumulación en el medio, evitando o interrumpiendo así funciones celulares como la formación de biofilm (fig. 5).

FIGURA 5. Quorum sensing (QS) y quorum quenching (QQ) en la formación y dispersión del biofilm. A) Efecto de las moléculas de QQ sobre la etapa temprana de formación del biofilm: (i) baja densidad celular, baja señalización de QS, adición de moléculas de QQ; (ii) alta densidad celular, baja señalización de QS, moléculas de QS degradadas por las de QQ; (iii) ausencia de fijación a una superficie sólida, no ocurre la formación del biofilm. B) Efecto de las moléculas de QQ sobre el biofilm temprano preexistente: (i) biofilm formado, alta señalización de QS, adición de moléculas de QQ; (ii) moléculas de QS degradadas por las de QQ, reducción de la señalización de QS; (iii) reducción de la producción de exopolisacáridos, liberación de células, las células liberadas vuelven al estado planctónico (reducción del biofilm).
Adaptada de: Coughlan et al., 2016¹⁵.

La inhibición del QS puede ser una alternativa en el tratamiento del acné, restaurando el equilibrio de la microbiota sin erradicar las bacterias que la conforman.

Ya existen publicaciones que proponen diferentes dianas, entre las que destaca el papel de C. acnes en la formación del biofilm: «el hallazgo de principios activos capaces de bloquear la comunicación bacteriana inhibiendo la formación del biofilm y de otros factores de virulencia podría ser una nueva alternativa en el abordaje clínico del acné»^13,18.

Los principios activos que puedan interferir en la comunicación bacteriana pueden encontrarse en la naturaleza o diseñarse y sintetizarse mediante ingeniería química. Muchas de las moléculas caracterizadas son enzimas con la capacidad de degradar moléculas de señalización, que también pueden impedir las cascadas de señalización celular¹³.

BLOQUEO DE LA COMUNICACIÓN BACTERIANA EN EL ACNÉ: ANTECEDENTES IN VITRO

Existen publicaciones acerca de investigaciones llevadas a cabo sobre el QQ de las plantas^17,19,20. Las plantas también tienen un microbioma en su superficie que puede ser beneficioso o virulento; al igual que sucede con la piel humana, son atacadas constantemente por microorganismos y, dada su incapacidad para desplazarse, han desarrollado un sistema basado en la producción de moléculas antiquormonas para imitar el QQ bacteriano, bloqueando así el QS, a través de la inhibición de los AI, y reduciendo el desarrollo de su virulencia y la formación de biofilms.

Teniendo en cuenta los mencionados antecedentes, y gracias al soporte de un proceso de biotecnología vegetal sostenible, es posible desarrollar componentes biotecnológicos. El proceso de producción de estos componentes pasa por la obtención de cultivos de células madre vegetales de estas especies, una aproximación que ofrece ventajas respecto a los extractos vegetales tradicionales, ya que, además de los principios activos de interés, los lisados de células pluripotentes vegetales contienen una gran cantidad de sustancias proactivas esenciales como aminoácidos, lípidos, azúcares, vitaminas, minerales, antioxidantes y factores de crecimiento, es decir, el metaboloma completo de la planta, incluyendo antiquormonas, que actúan bloqueando la comunicación bacteriana. Por tanto, este innovador proceso biotecnológico produce un lisado obtenido a partir de cultivos de células madre vegetales que contiene todo el contenido celular sin perder ninguna fracción de los compuestos bioactivos (fig. 6).

FIGURA 6. Proceso de obtención de compuestos biotecnológicos (cortesía de Vytrus Biotech).
PRFC: plasma rico en factores celulares.

Existen ejemplos de fitocomplejos biotecnológicos de plantas como Camellia sinensis y Morinda citrifolia que cuentan con distintos resultados in vitro17,19,20 que demuestran su capacidad para interferir en la comunicación bacteriana y, en consecuencia, reducir la densidad del biofilm de C. acnes y su producción, controlar la proliferación bacteriana y limitar la secreción de factores de virulencia responsables de la inflamación. Todas estas propiedades supresoras de la actividad virulenta están mediadas por la reducción del AI-219 (fig. 7).

FIGURA 7. Producción de autoinductor 2 (AI-2) expresada como unidades relativas de luminiscencia (RLU; del inglés, relative light units) medidas en diferentes tiempos durante 210 min en biofilm de Cutibacterium acnes (C. acnes) de control (sin tratar) (línea gris) y tras el tratamiento con lisado de callo de Camellia sinensis en una concentración del 2,5 % p/p (línea verde) y del 5 % p/p (línea azul). El control positivo de Vibrio harveyi (V. harveyi) BB152 que produce AI-2 se indica con la línea naranja.
Adaptada de: Cañellas-Santos et al., 2023¹⁹.

Como consecuencia de esto, se comprueba la reducción del biolfim en un cultivo celular¹⁹. Es capaz de reducir significativamente la formación de biofilm de C. acnes (2,69 ± 0,11 y 2,89 ± 0,10 log₁₀ CFU/mL, respectivamente), así como la expresión de factores de virulencia, mientras que mantiene la viabilidad de bacterias planctónicas (0,91 ± 0,31 y 1,12 ± 0,19 al 2,5 % y al 5 % p/p). La menor reducción logarítmica observada en la suspensión bacteriana, en comparación con el biofilm, podría indicar que el lisado limita la interacción bacteria-bacteria, sin afectar al resto de microorganismos, para alcanzar la eubiosis (fig. 8).

FIGURA 8. Imágenes de microscopia confocal con objetivo de 63× del control (sin tratamiento) de biofilm de Cutibacterium acnes (C. acnes) antes y después del tratamiento con lisado de callo de Camellia sinensis en una concentración del 5 % p/p. Las imágenes superiores corresponden a la visualización directa. Los paneles inferiores corresponden a una reconstrucción 3D con objetivo de 63×.
Adaptada de: Cañellas-Santos et al., 2023¹⁹.

Además, muestra efecto antiinflamatorio¹⁹, en este caso, reduciendo significativamente los niveles de IL-6, IL-8, TNF-α y del ligando de las quimiocinas 1 con motivo CXC (CXCL1; del inglés, CXC motif chemokine ligand 1) en un 48,67, un 54,33, un 54,33 y un 43,67 %, respectivamente (nivel de significación estadística [p] < 0,0001); así como la translocación al núcleo de NF-kB (fig. 9).

FIGURA 9. Reducción de citocinas y quimiocinas en células HaCaT estimuladas con Cutibacterium acnes (C. acnes) tras el tratamiento con lisado de callo de Camellia sinensis al 0,25 % p/p.
****Diferencias estadísticamente significativas:
p < 0,0001.
CXCL1: ligando de las quimiocinas 1 con motivo CXC (del inglés, CXC motif chemokine ligand 1); IL: interleucina; p: nivel de significación estadística; TNF: factor de necrosis tumoral (del inglés, tumor necrosis factor).
Adaptada de: Cañellas-Santos et al., 2023¹⁹.

BLOQUEO DE LA COMUNICACIÓN BACTERIANA EN EL ACNÉ: DESARROLLO CLÍNICO DE UN NUEVO COMPONENTE BIOTECNOLÓGICO

Con el fitocomplejo biotecnológico Canonia Allysis® (combinación de lisados celulares de C. sinensis y M. citrifolia, niacinamida y ácido succínico), se ha desarrollado una formulación tópica dermatológicamente probada en estudios clínicos en piel con acné de cara y tronco^11,21. Ambos estudios se realizaron en voluntarios con acné de gravedad leve a moderada durante ocho semanas (56 días). Los dos estudios se diseñaron con el fin de obtener resultados a dos niveles:

• Resultados metagenómicos: respeto y reequilibrio de la microbiota cutánea, con el objetivo de obtener datos para demostrar la acción de restablecer el equilibrio cutáneo de la microbiota respetando las poblaciones bacterianas, mediante variables microbiológicas cualitativas y cuantitativas de las especies presentes en la piel.
• Resultados clínicos: reducción de lesiones de acné, tolerabilidad y satisfacción, con el objetivo de obtener datos sobre la magnitud en la reducción de la producción de sebo y mejora de los signos leves y moderados de acné, mediante variables clínicas como escalas de gravedad y recuento de lesiones, variables de laboratorio como medición de sebo, tamaño de porfirinas, eritema y descamación, así como variables objetivas de tolerabilidad, y subjetivas de comodidad de uso y satisfacción del usuario.

Resultados obtenidos en acné facial¹¹

Se llevó a cabo un estudio clínico observacional, abierto y prospectivo de ocho semanas de duración, que incluyó a un total de 40 voluntarios de ambos sexos, entre 12 y 35 años, con lesiones de acné leves o moderadas en la cara. Todos los voluntarios aplicaron el producto facial dos veces al día durante ocho semanas (56 días) consecutivas. El análisis estadístico de los datos se realizó utilizando la prueba de Kruskal-Wallis o la de ANOVA.

Resultados metagenómicos

La diversidad (riqueza y uniformidad) bacteriana de la microbiota cutánea fue analizada mediante secuenciación del ácido ribonucleico ribosómico (ARNr) 16S. Se tomó una muestra de piel el día inicial (D0) y después de 56 días (D56) de uso del producto para analizar la microbiota cutánea de la zona afectada. Las muestras se recolectaron en el área afectada elegida utilizando tiras adhesivas Corneofix® mediante aplicación en el área durante un minuto, eliminación del adhesivo con pinzas estériles y recolección en un criovial. Esta operación se repitió aplicando el adhesivo en la misma zona y recogiendo la muestra en el mismo vial. El ácido desoxirribonucleico (ADN) se extrajo mediante un protocolo estandarizado que implica disrupción física automatizada y lisis química adaptada a cada tipo de muestra para optimizar el aislamiento y la purificación del ADN. Se incluyó ADN de la comunidad simulada como control positivo para la preparación de la biblioteca y para garantizar el control de calidad. Las muestras se amplificaron mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR; del inglés, polymerase chain reaction) utilizando cebadores específicos de las regiones buscadas del material genético (ARNr 16S V3-V4).

Se extrajo información de los filotipos bacterianos que habitaban en las respectivas muestras. Los datos de filotipo se utilizaron para calcular la riqueza y uniformidad de cada una de las muestras para medir la diversidad individual (alfa-diversidad). Los datos de filotipo y filogenéticos también se utilizaron para calcular la distancia de Bray-Curtis, un parámetro usado para medir la diversidad interindividual (beta-diversidad). Con ello se tiene en cuenta el análisis de las especificidades de la microbiota de cada individuo, permitiendo ver cómo evoluciona el conjunto completo de voluntarios. Era importante, además, identificar especies concretas de filotipos relevantes en el acné y, por ello, los géneros Cutibacterium y Staphylococcus fueron reasignados usando la tecnología BLAST v2.12.

En cuanto a los resultados obtenidos desde el punto de vista de género, siguiendo la información de los antecedentes científicos de investigación, los más abundantes fueron los esperados —Cutibacterium, Staphylococcus y Streptococcus— (fig. 10 A), donde ya se había observado la mayor proporción de Cutibacterium en la basal pretratamiento. En el postratamiento, se observó una disminución significativa (p = 0,0005) de Cutibacterium del 49,41 al 39,13 % (fig. 10 B), sin afectar a las especies comensales, ya que no hubo una disminución significativa de Staphylococcus y Streptococcus (figs. 10 C y D). Es importante tener esto último en cuenta, ya que anteriormente se ha contextualizado el rol como centinela que se ha descrito en la bibliografía para S. epidermidis.

FIGURA 10. Composición de la microbiota cutánea antes y después del tratamiento desde el punto de vista de género y especie. A) Abundancia relativa (%) de los 10 géneros principales. B) Abundancia relativa (%) de Cutibacterium. C) Abundancia relativa (%) de Staphylococcus. D) Abundancia relativa (%) de Streptococcus. E) Abundancia relativa (%) de Cutibacterium acnes.
**p < 0,001 (pretratamiento frente a postratamiento). n.s.: no significativo; p: nivel de significación estadística.
Adaptada de: De Lucas et al., 2024¹¹.

En cuanto a la especie, se confirmó el efecto sobre la especie de interés, mostrando una disminución de C. acnes después de 56 días de uso del producto, con una disminución significativa de la abundancia relativa (p = 0,0006) del 48,99 al 38,83 % (fig. 10 E).

Por último, además de la medición de la abundancia relativa de C. acnes, en este documento, se ha descrito anteriormente la importancia de los filotipos, dado que los IA son más virulentos que el resto. Se midió la abundancia relativa de los filotipos IA1 y IA2 antes y después del tratamiento²².

La abundancia relativa de filotipos patógenos de C. acnes (IA1 + IA2) se redujo significativamente después del tratamiento: del 53,4 frente al 34,7 % (p < 0,005) (fig. 11). Este resultado supone un aumento de la uniformidad entre filotipos, reduciendo no solo la población de C. acnes, sino también la proporción de sus filotipos más virulentos responsables principales de activar los mecanismos fisiopatológicos que desencadenan los signos y síntomas del acné, lo que demuestra la contribución al reequilibrio de la microbiota cutánea en el acné²².

FIGURA 11. Abundancia relativa (%) de filotipos IA1 + IA2.
Adaptada de: Guerra-Tapia et al., 2024²².

Estos resultados muestran la capacidad de reequilibrar la disbiosis en el acné: respeta las poblaciones bacterianas (se mantiene la riqueza de la muestra), pero consigue recuperar la armonía entre el número de bacterias o la uniformidad en estas poblaciones. Esto lo logra reduciendo el crecimiento del principal responsable de la disbiosis, C. acnes, y respetando la cantidad de bacterias centinela como S. epidermidis.

Resultados clínicos

Para demostrar que la reducción de la población de C. acnes observada en las variables del estudio metagenómico se traducen en una reducción de su presencia y su actividad virulenta, se midió el número y el tamaño de las porfirinas como metabolito residual de la presencia y la actividad de C. acnes. Los filotipos de C. acnes —particularmente, el subgrupo IA— se han asociado significativamente a acné moderado o grave, y también se han relacionado con una mayor producción de porfirinas. Las porfirinas son metabolitos que generan especies reactivas del oxígeno (ROS; del inglés, reactive oxygen species), que pueden activar procesos inflamatorios. La cuantificación de su número y su tamaño se utilizan experimentalmente para comprobar la presencia de células y bacterias y su actividad inflamatoria, de modo que su reducción demostraría el efecto inhibidor de la proliferación de C. acnes conseguido. Al comparar con el D0, se observó una reducción significativa en el tamaño de las porfirinas (32,14 %) y su número (18,08 %).

En cuanto a las variables dermatológicas, se midió la gravedad del acné de los voluntarios al inicio y tras 56 días, según las escalas de evaluación global del investigador (IGA; del inglés, Investigator's Global Assessment) y EGAE (Escala de Gravedad del Acné Española) y el recuento de las lesiones inflamatorias y totales.

La escala IGA mostró una disminución significativa en la gravedad del acné después de 28 días (disminución del 17,99 %; p = 0,03) y después de 56 días (disminución del 27,33 %; p = 0,001) de uso del producto. Además, la puntuación IGA de los respondedores mostró que el 61,36 % de los pacientes mejoraron en, al menos, un punto en el día 56 (fig. 12).

FIGURA 12. Evolución de la gravedad del acné en la superficie de la piel afectada medida por la puntuación IGA a lo largo del estudio (media ± DE).
*p < 0,05 frente al valor inicial.
**p < 0,001 frente al valor inicial.
DE: desviación estándar; IGA: escala de evaluación global del investigador (del inglés, Investigator's Global Assessment); p: nivel de significación estadística.
Adaptada de: De Lucas et al., 2024¹¹.

También se observó una reducción significativa en la escala visual EGAE al final del estudio (disminución del 21,38 %; p = 0,05).

En cuanto al recuento de lesiones, se encontró una disminución significativa en el número de lesiones no inflamatorias después de 56 días de uso (disminución del 31,12%; p = 0,05), así como en el número de lesiones inflamatorias después de 28 días (disminución del 31,43 %; p = 0,002) y después de 56 días (disminución del 47,27 %; p = 0,001) (fig. 13).

FIGURA 13. Recuento de las lesiones cutáneas no inflamatorias (A) e inflamatorias (B).
*p < 0,01 frente al valor inicial.
**p = 0,001 frente al valor inicial.
p: nivel de significación estadística.
Adaptada de: De Lucas et al., 2024¹¹.

También se realizó el recuento individualizado de las diferentes lesiones inflamatorias según su categoría: pápulas y pústulas y, de forma secundaria, quistes y nódulos. En cuanto a este desglose de lesiones inflamatorias, donde se observó una reducción más significativa fue en pápulas y pústulas. En quistes y nódulos, también se apreció una pequeña reducción, pero, debido a que el objetivo de este estudio es el acné leve-moderado y estas lesiones son habituales de acné moderado-grave, el número de lesiones de este tipo en los voluntarios no era suficiente para ser significativo.

Adicionalmente, para comprobar los niveles de seborrea, se midió la cantidad de sebo en la zona facial afectada, midiendo los puntos de sebo en la piel mediante el equipo Sebufix® y se utilizó una zona de piel sana como control. La cantidad de sebo medida por Sebufix® disminuyó después de 7 días (21,53 %) y después de 14 días (48,25 %) de uso, con una reducción estadísticamente significativa al final del estudio (89 %; p = 0,002) (fig. 14).

FIGURA 14. Regulación del sebo (número de manchas de sebo) en la piel del rostro medida con Sebufix® (media ± DE).
*p < 0,01 frente al valor inicial.
DE: desviación estándar; p: nivel de significación estadística.
Adaptada de: De Lucas et al., 2024¹¹.

Como ya se ha descrito anteriormente, C. acnes se implica directamente en la lipogénesis y la producción de sebo8-10, ya que estimula las glándulas sebáceas y la síntesis de sebo por otras vías, y este mecanismo hace que la lipogénesis y las respuestas inflamatorias se vean potenciadas. Este resultado se explica gracias al reequilibrio del microbioma y la disminución de la abundancia relativa de C. acnes y su actividad directa en la secreción sebácea. El exceso de sebo debido a la producción hormonal conduce a un desequilibrio de las poblaciones de C. acnes y centinelas como S. epidermidis, lo que, a su vez, determina la liberación de factores de virulencia que causan trastornos de la piel como el acné23. Además del factor hormonal, C. acnes se implica directamente en la lipogénesis y la producción de sebo, ya que estimula las glándulas sebáceas y la síntesis de sebo por otras vías, y este mecanismo hace que la lipogénesis y las respuestas inflamatorias se vean potenciadas23. El bloqueo del QS del microbioma restaurando el equilibrio entre diferentes bacterias explica este resultado, gracias a la disminución de la abundancia relativa de C. acnes y su actividad directa en la secreción sebácea.

Los resultados, tanto metagenómicos como clínicos, son muy similares en el tronco21, destacando una disminución significativa (p < 0,001) en la gravedad del acné en la escala IGA del 27,59 %, y mejora en, al menos, un punto en más del 60 % de los casos, con una disminución significativa (p = 0,006) en el número de lesiones inflamatorias del 52,12 %21 (fig. 15).

FIGURA 15. Esquema de las consecuencias fisiopatológicas en el acné tras interferir en el quorum sensing.
AMPc: monofosfato de adenosina (del inglés, adenosine monophosphate) cíclico; C. acnes: Cutibacterium acnes; S. epidermidis: Staphylococcus epidermidis.
Adaptada de: De Lucas et al., 2024¹¹.

DISCUSIÓN

Los resultados observados en las variables clínicas del estudio realizado en voluntarios con acné de intensidad leve-moderada que utilizaron el producto dos veces al día durante 56 días consecutivos muestran que reduce los signos del acné, al tiempo que respeta el microbioma de la piel y restaura su equilibrio biológico^11,21.

En acné facial, la disminución del número de lesiones inflamatorias de hasta un 47,27 % después de 56 días de uso del producto, significativa para pústulas, nódulos y quistes, es consistente con el efecto antiinflamatorio demostrado in vitro para C. sinensis (disminución de las interleucinas, TNF-α, NF-kB y AI-2), uno de los componentes del producto evaluados en este estudio.

En el tronco, los resultados, tanto metagenómicos como clínicos, son muy similares²¹, destacando una disminución significativa (p < 0,001) en la gravedad del acné en la escala IGA del 27,59 %, y mejora en, al menos, un punto en más del 60 % de los casos, con una disminución significativa (p = 0,006) en el número de lesiones inflamatorias del 52,12%²¹.

Estos datos en acné facial y acné troncal son trascendentes, dado que existe una alta variabilidad en la microbiota de distintas zonas de la piel²⁴.

El innovador mecanismo de acción del fitocomplejo biotecnológico compuesto por lisados de callo de C. sinensis y M. citrifolia consiste en bloquear el sistema de comunicación microbiana, lo que evita que las bacterias formen biopelículas y se vuelvan virulentas^19,20,25. Gracias a este mecanismo, ayuda a prevenir la formación de lesiones de acné, lo que puede representar un nuevo enfoque en el tratamiento del acné leve a moderado.

A diferencia de los tratamientos tradicionales que eliminan por completo la microbiota de la piel, esta alternativa regula la microbiota sin eliminarla por completo. Este enfoque permite obtener buenos resultados clínicos y, al mismo tiempo, ayuda a evitar la resistencia a los antibióticos.

Sobre la base de los resultados del estudio, este nuevo agente tópico podría usarse como monoterapia para casos leves de acné. También podría utilizarse como complemento de tratamientos orales como la isotretinoína^11,21.

CONCLUSIONES

La hiperproliferación de C. acnes con propiedades virulentas (filotipo IA1), y la pérdida en la uniformidad de especies comensales (disbiosis) es un factor clave en la etiopatogenia del acné, que lleva a hiperseborrea, inflamación y obstrucción del folículo pilosebáceo.

La inhibición del QS es una nueva alternativa en el tratamiento del acné, restaurando el equilibrio de la microbiota sin erradicar las bacterias que la conforman.

El fitocomplejo biotecnológico Canonia Allysis® (combinación de lisados celulares de C. sinensis y M. citrifolia, niacinamida y ácido succínico) ha demostrado eficacia en su aplicación tópica, desde el punto de vista metagenómico y clínico (escala IGA, EGAE, recuento de lesiones con reducción de lesiones inflamatorias [47 %] y no inflamatorias [31 %], y disminución de la seborrea de forma significativa) en piel con acné de cara y tronco, y bloqueando el sistema de comunicación bacteriana, restaurando el equilibrio de la microbiota sin erradicar las bacterias que la constituyen.

Se convierte, así, en una novedosa opción terapéutica dentro del abanico actualmente disponible. Su aplicación tópica y su mecanismo de acción único facilitan su uso tanto en monoterapia como en tratamientos combinados tópicos o sistémicos en acné leve-moderado de cara y tronco.

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